作用机理西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，在2型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β细胞合成并释放胰岛素。在2型糖尿病动物模型中，GLP-1或DPP-4抑制剂治疗可以改善胰腺β细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外，GLP-1还可以抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，从而降低血糖水平。 用法用量1、本品单药或与二甲双胍联合治疗的**剂量为100mg，每日一次。本品可与或不与食物同服。
2、肾功能不全的患者:
（1）轻度肾功能不全患者（肌酐清除率[CrCl]≥50mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 ≤1.7mg/dL和女性≤1.5mg/dL）服用本品时，不需要调整剂量。
（2）中度肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]≥30至1.7至＞3.0mg/dL和女性 1.5至≤2.5mg/dL）服用本品时，剂量调整为50mg，每日一次。
（3）严重肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]3.0mg/dL和女性 2.5mg/dL）或需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病（ESRD）患者服用本品时，剂量调整为25mg，每日一次。服用本品不需要考虑透析的时间。
（4）由于需要根据患者肾功能调整剂量，因此开始使用本品治疗之前建议对患者肾功能进行评估，之后定期评估。 性状剂型片剂 销售包装纸盒 运输包装400盒/件 功能主治1、单药治疗:本品配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
2、与二甲双胍联用:当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。 产品介绍毒理作用
1、重复给药：犬经口给予西格列汀，每日2、10和50mg/kg，连续53周，试验中未见不良反应剂量为10mg/kg，按照成人每日**剂量100mg计算，上述剂量水平大约相当于人体暴露量的6倍。50mg/kg组的犬，出现了一过性与给药相关的体征，其中包括张口呼吸、流涎症、呕吐白色泡沫、共济失调、震颤、活动减少和/或弓背体态。在毒性试验第14~27周，50mg/kg组动物组织学检查结果提示轻度骨骼肌退化。在毒性试验第53周未见发生骨骼肌退化，提示这一变化随着给药持续时间的延长没有重现或进展。每日剂量50mg/kg的动物全身暴露量为人体暴露量的26倍。
2、遗传毒性：西格列汀未显示遗传毒性。
3、生殖毒性：在雄性和雌性大鼠交配前和交配过程中，西格列汀经口给予剂量达每日1000mg/kg/日（按照成人每日**剂量100mg计算，大约相当于人体暴露量的100倍），未见药物对生育力存在不良作用。大鼠经口给药剂量达1000mg/kg/日时，观察到与给药相关的胚胎肋骨畸形（缺失、发育不全和波状肋骨）发生率轻度升高。大鼠在给予西格列汀250mg/kg/日（按照成人每日**剂量100mg计算，大约相当于是人体暴露量的32倍）、兔在给予125mg/kg/日（按照成人每日**剂量100mg计算，大约相当于是人体暴露量的22倍）时未见致畸作用。西格列汀可通过哺乳大鼠的乳汁分泌。
4、致癌性：小鼠2年经口给予西格列汀500mg/kg时，未见肿瘤发生率增加。大鼠2年经口给予西格列汀，剂量为50、150和500mg/kg/日，在500mg/kg/日组雄性大鼠中，可见肝腺瘤和肝癌发病率增加；在500mg/kg/日组雌性大鼠中，可见肝癌发病率增加。500mg/kg/日组按照成人每日**剂量100mg计算，大约相当于人体暴露量的58倍，此剂量下可见大鼠肝毒性。西格列汀未观察到诱发肝肿瘤作用的剂量为每日150mg/kg/日（按照成人每日**剂量100mg计算，大约相当于人体暴露量的19倍）。由于已经发现药物的肝毒性与诱发大鼠肝肿瘤相关，因此大鼠肝肿瘤发生率的增高可能是继发于高剂量药物的慢性肝脏毒性作用。这一发现对人类临床使用的意义不明。
药代动力学
1、对西格列汀药代动力学特征的研究已经在健康受试者和2型糖尿病患者中广泛地进行。健康受试者口服给药100mg剂量后，西格列汀吸收迅速，服药1至4小时后血浆药物浓度达峰值（Tmax中值）。西格列汀的血药AUC与剂量成比例增加。健康志愿者单剂量口服100mg后，西格列汀的平均血药AUC为8.52μM hr，Cmax为950nM，表观终末半衰期（t1/2）为12.4小时。服用西格列汀100mg达到稳态时的血浆AUC与初次给药相比增加约14*。个体自身和个体间西格列汀AUC的变异系数较小（5.8*和15.1*）。西格列汀在健康受试者和2型糖尿病患者中的药代动力学指标大体相似。
2、吸收：西格列汀的**生物利用度大约为87*。因为本品和高脂肪餐同时服用对药代动力学没有影响，本品可以与或不与食物同服。
3、分布：健康受试者单剂静脉注射西格列汀100mg平均稳态分布容积大约为198公升。西格列汀可逆结合血浆蛋白的结合率较低（38*）。
4、代谢：
（1）西格列汀主要以原型从尿中排泄，代谢仅是次要的途径。大约79*西格列汀是以原型从尿中排泄的。
（2）口服[14C]标记的西格列汀后，从西格列汀的代谢产物中检测到大约16*的放射活性。检测到6种微量的代谢产物，且对于西格列汀抑制血浆DPP-4的活性没有作用。体外试验证实了参与西格列汀少量代谢过程的主要酶是CYP3A4，及CYP2C8。
5、排泄：
（1）健康受试者口服[14C]标记的西格列汀一周内，由粪便（13*）或由尿（87*）中检测出的放射性活性约100*。西格列汀口服给药100mg表观终末半衰期t1/2大约为12.4小时，肾清除率大约为350mL/min。
（2）西格列汀的排泄主要通过肾脏清除和肾小管的主动分泌。西格列汀是人类有机阳离子转运子-3（hOAT-3）的作用底物，hOAT-3可能参与肾脏对西格列汀清除。hOAT-3与西格列汀转运的临床相关性未明。西格列汀也是一种p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也参与介导了肾脏对西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑制剂环孢霉素，并不会减少西格列汀的肾脏清除。
6、特殊患者：
（1）肾功能不全：一项单剂量、开放性的研究评估了本品50mg在不同程度慢性肾功能不全患者中的药代动力学，并与正常健康对照受试者比较。本研究包括的肾功能不全患者按照不同的肌酐清除率水平分为轻度（50至低于80mL/min）、中度（30至低于50mL/min）和重度（低于30mL/min），重度还包括终末期肾病（ESRD）进行血液透析治疗的患者。肌酐清除率通过测量24小时尿肌酐清除值计算或通过血清肌酐水平应用Cockcroft-Gault公式估计：肌酐清除率=[140–年龄（岁）]x体重(kg){x0.85女性患者}/[72x血清肌酐(mg/dL)]。轻度肾功能不全的患者与对照的正常健康受试者相比，对西格列汀的血浆浓度影响没有临床意义。与对照的正常健康受试者相比，观察到中度肾功能不全的患者西格列汀血浆AUC大约增加2倍；重度肾功能不全和终末期肾病正在进行透析的患者，观察到西格列汀血浆AUC大约增加4倍。西格列汀可以少量被透析清除（用药后4小时开始透析，透析时间为3至4小时，大约13.5*被透析清除）。为了达到与正常肾功能患者相似的血浆浓度，建议对中、重度和终末期肾病需要透析的患者降低药物剂量（见用法用量，“肾功能不全患者”部分）。
（2）肝功能不全：与作为对照的健康受试者相比，中度肝功能不全的患者（Child-Pugh积分7至9）单剂服用本品100mg后，西格列汀平均AUC和Cmax分别增加约21*和13*。这些差异没有临床意义。对于轻度或中度肝功能不全的患者，不需要对本品进行剂量调整。目前尚没有严重肝功能不全患者（Child-Pugh积分>9）的临床用药经验。然而，由于西格列汀主要通过肾清除，预计严重肝功能不全不会对西格列汀的药代动力学产生影响。
（3）老年患者：无需根据年龄调整剂量。依据对I期和II期的人群药代动力学数据分析的结果，年龄未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。与年轻受试者相比，老年受试者（65岁至80岁）的西格列汀血浆浓度大约高19*。
（4）儿童：本品未在儿童患者中进行临床研究。
（5）性别：无需根据性别调整剂量。依据对I期药代动力学数据和I期II期人群药代动力学数据分析的结果，性别未对西格列汀药代动力学产生有临床意义的影响。
（6）种族：无需根据种族调整剂量。依据对包括白种人、西班牙裔人、黑人、亚洲人和其他种族人群受试者的I期药代动力学数据和I期II期人群药代动力学数据的分析结果，种族未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。
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