血友病是一种遗传性出血性疾病,包括血友病A和血友病B,分别称为凝血因子Ⅷ(FⅧ)和凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏,是由于FⅧ/FⅨ基因突变所引起的X-连锁隐性遗传性疾病。据世界血友病联盟(WFH)统计,全球重型及中型血友病患者共有35万人。近年随着生活水平的提高,诊治水平的发展,患者寿命的延长,血友病发病率有所上升。

 病因及发病机制

 FⅧ/FⅨ的基因与蛋白质结构 FⅧ是血浆中分子量为320 KD的大分子糖蛋白,主要在肝脏合成,血浆含量为0.1 mg/L,是所有凝血因子中含量最低的。FⅧ的体内生物半衰期为8～12小时。FⅧ基因位于X染色体长臂末端,是目前已知最大的基因之一,FⅧ基因的缺陷是血友病A的发病机制。FⅧ在循环中与血管性假血友病因子(vWF)以复合物的形式存在,后者起载体作用,防止FⅧ过早被降解。FⅧ促凝活性(FⅧ:C)减少或缺乏是血友病A发病基础,劳动、剧烈运动、注入肾上腺素或应激状态均能使FⅧ:C水平升高。
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 FⅨ是维生素K依赖的凝血因子,分子量为56 KD,在肝脏合成。FⅨ的作用是在凝血过程中激活FⅩ为FⅩa。在正常人血浆中,FⅨ以酶原形式存在,只有在被凝血酶或内源性凝血途径中形成的FⅪa激活或外源性凝血途径中的组织因子FⅦa复合物激活为FⅨa才能发挥凝血作用。

 遗传特点 血友病是X-连锁隐性遗传性疾病,几乎特有性的在男性中发病。由于患血友病的男性会遗传一条正常的Y染色体给他的儿子,而传递有缺陷的X染色体给他所有的女儿。因此,他所有的儿子将是正常的,而他所有的女儿将是血友病基因携带者。由于女性携带者有一条正常的染色体,女性携带者会把这种染色体50%异常遗传给她的儿子,而50%的女儿将是携带者。

 女性血友病患者极为罕见,原因通常是由2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷,或者是X染色体非随机失活所致。近1/3血友病病人没有阳性家族史,是由于自发性基因突变导致的。

 临床表现
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 出血症状是本病主要表现,血友病A和血友病B在临床表现上难以区分。患者有终身自发、轻微损伤或手术后出血倾向。重型出生后即发病,多数在2岁内开始爬行、走路时发现,少数延至五六岁。出血多为缓慢持续性出血,常见出血部位有皮肤黏膜、关节、肌肉及软组织、消化道、泌尿生殖道、中枢神经系统等,关节出血是血友病特征性出血表现。

 严重的、有生命危险的出血包括:中枢神经系统/头部出血、颈部/舌或喉部出血、胃肠道出血、腹腔内出血、髂腰肌出血、严重创伤出血等。

 皮肤、黏膜出血皮肤、牙龈、鼻黏膜、舌、口腔黏膜等部位容易受到外力作用,是血友病常见的出血部位,但皮肤黏膜部位的出血并非血友病的特征性出血表现。拔牙后延迟出血是血友病的另一特征性表现。舌下或咽喉部出血是血友病病人的急症出血之一,严重时可以导致舌移位、上气道阻塞而致死,在婴幼儿血友病病人更明显,因此必须在确定甚至怀疑出血的第一时间给予治疗。

 关节出血关节出血是血友病最常见且具有特征性的出血表现,也是血友病患者致残的主要原因。重型血友病患儿的首次自发关节出血多数发生在2岁之前。关节出血常发生在创伤、行走过久、运动之后,但也可能无明显诱因。最常受累的关节为膝关节、踝关节及肘关节。
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 血友病儿童开始负重活动后发生的第1次出血常具有如下特点:下肢出血多于上肢、优势侧肢体为重、铰链型关节出血多于球囊型关节。

 血友病关节出血分为3期 ①急性关节出血期:出血主要发生于关节内的滑膜。出血的初期病人可以感觉到关节内的麻木感及紧张感,这种先兆感觉往往出现在典型关节出血症状(痛、肿、活动受限)之前。一旦出血充满关节腔,关节即表现出疼痛、肿胀、温度升高及活动受限,关节会保护性地保持在一个最适宜的屈曲位,直到肿胀和疼痛缓解。急性期若及时治疗,症状可于6～8小时开始减轻,12～24小时缓解。②慢性滑膜炎期:关节反复出血,刺激滑膜炎症反应和增生,增生的滑膜血管脆弱再次出血,形成出血-滑膜增生-再出血的恶性循环,形成慢性滑膜炎。关节慢性肿胀>3个月,出血频率增加且对正常剂量的因子替代治疗反应不佳,即可诊断慢性滑膜炎。表现关节明显肿大,无明显紧张感及疼痛,关节活动度尚可,关节周围肌肉萎缩。超声或MRI检查证实存在滑膜增厚。③慢性血友病关节病期:持续的慢性滑膜炎的反复出血最终导致关节软骨不可逆性损伤即为慢性血友病关节病。表现为关节软组织挛缩、肌肉萎缩、成角畸形,晚期可表现为滑膜纤维化、关节间隙狭窄、融合,关节强直、畸形,丧失关节功能。许多患者由于担心运动诱发出血,减少活动量而造成肥胖,而肥胖使其关节负重加重使关节病变进展更加迅速。
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 肌肉、软组织出血血友病患者的肌肉、软组织出血发生率仅次于关节出血,多在外伤、肌肉过度活动后发生。肌肉出血多见于用力肌群,如腰大肌、腹膜后肌群、臀部肌群、股四头肌、腓肠肌和前臂肌群等。肌肉、软组织出血可表现为局部肿胀、疼痛。筋膜腔窄小的肌肉出血,即使出血量不大,也可能引起明显压迫症状,导致远端肌肉缺血、坏死、屈曲性痉挛和神经病变。腹膜后是重型血友病患者隐性出血的重要部位,短期内可丢失大量血液,造成失血性休克,危及生命。髂腰肌出血的临床表现独特,早期可表现下腹部、腹股沟疼痛,酷似急性阑尾炎表现,随后才出现患侧下肢屈曲、伸展痛,大腿部感觉异常或股神经受压的其他表现。因此,血友病患者在被诊断急性阑尾炎行手术前,一定要先除外髂腰肌出血。

 消化道出血 消化道出血在成人比较多见,多数患者存在消化道原发疾病,如消化道溃疡。临床表现与非血友病患者相似,表现为呕血、黑便等。没有明确胃肠道原发疾病的血友病患者,其消化道出血往往首先为胃肠道管壁内出血,表现为恶心、呕吐、剧烈腹痛、局部或全腹蠕动亢进等,由于最初可以没有肉眼出血,易误诊为外科急腹症。
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 泌尿道出血 可表现为镜下或肉眼血尿,出血部位包括肾脏、输尿管和膀胱。

 泌尿道出血大多为自发性的,一般无疼痛感,但若有输尿管血块形成,则有肾绞痛症状。初发肉眼血尿一般在>5岁,高发年龄为12～21岁。

 中枢神经系统出血在血友病所有部位的出血中,中枢神经系统出血颅内出血占据了最高的死亡率和神经系统致残率,是除人类免疫缺陷病毒(HIV)之外引起血友病患者死亡的主要原因。即使在血友病综合管理水平大大提高的今天,血友病患者合并中枢神经系统出血的预后亦没有很大改善,死亡率一直维持于20%左右,且存活者多数留有精神神经系统后遗症。

 重型血友病、儿童、外伤史、HIV感染、高血压、既往发生过中枢神经系统出血是血友病患者发生中枢神经系统出血的危险因素。出血部位包括脑实质、脑室、蛛网膜下腔、硬膜下腔、硬膜外腔和脊髓,脊髓出血少见。出血的临床表现与非血友病患者发生中枢神经系统出血相似。CT和MRI扫描对于确定出血部位、估计出血量及判断预后可提供可靠依据,而腰穿或血管造影等创伤性检查已经很少用于血友病患者中枢神经系统出血的诊断。

 中枢神经系统出血可能是血友病新生儿的首发症状,可发生在任何严重程度的血友病新生儿,常常在出生后,经过4～5天“无症状期”后才表现出颅内出血症状。与正常新生儿颅内出血一样,血友病新生儿颅内出血的症状及体征也不典型,可能被误诊为败血症、DIC或中枢神经系统感染等。而对于新生儿晚期的颅内出血,不能主观认为是晚发维生素K缺乏症,应及早进行凝血酶原时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)测定,必要时筛查凝血因子。发生中枢神经系统出血的血友病新生儿多数有分娩过程的损伤,目前国外多数血友病治疗中心建议,产科条件良好的血友病携带者产妇进行常规阴道分娩,但器械助产(如胎吸、产钳、胎儿头皮监测等)应该避免,在试产不成功或有产程延长情况时应及早进行剖宫产。, http://www.100md.com(吴润晖) 第 1 2 3 页 下一页
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