当前位置: 首页 期刊 《大众医学》 2003年第23期 编号:11102454 艾滋病发现20年，为何疫苗研制未成功？ http://www.100md.com 2003年12月1日 《大众医学》 2003年第23期
  艾滋病病毒(HIV)在全世界泛滥已达20年之久。据联合国艾滋病规划署和世界卫生组织报告：世界上至少已有193个国家和地区发现有HIV感染者.截至去年底，HIV感染者和艾滋病(AIDS)患者总数达4200万人, 其中一半以上为15～24岁的青少年, HIV已导致全球2000万人死亡。 专家估计，全球现在正以每分钟出现11个HIV感染者的速度在扩大流行，在未来十年中将有1亿人成为新的感染者,而95%的感染者存在于发展中国家。

 面对HIV的肆虐，人们急切地盼望着科学家们能够尽快研制出一种一劳永逸的预防方法，比如，疫苗。然而，实现这一愿望并非易事。

 事实上，自HIV被发现之日起，科学家们就开始了一系列针对性的防治研究。比如人们熟知的名称——“鸡尾酒疗法”，即高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，是目前公认的能有效降低HIV感染者死亡的治疗办法。这种治疗虽然能够有效控制病毒血症，但并不能完全清除体内潜伏感染的病毒，而且价格昂贵,毒副作用大。随着耐药病毒的不断产生， HAART在临床上的应用被大大限制了。
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 面对HIV全球传播的严峻形势,急需研制出能对付HIV病毒的有效疫苗。众所周知，疫苗是预防传染病的最有效方法之一。以乙肝病毒为例，全世界携带者很多，仅我国就有一亿多人。目前，虽然也没有能完全治愈乙肝的药物，但是，1964年乙肝表面抗原首次被发现之后，20世纪70年代后期国际上就研制成功了安全有效的乙肝疫苗，它的使用在很大程度上控制了乙肝病毒的传播。现在,生物技术的发展日新月异，疫苗的研究制造技术也绝非上世纪六七十年代能比，各种疫苗的研究周期也大大缩短了。但遗憾的是，20年过去了,自1998年在美国开始首例HIV疫苗人体试验，目前在人身上试验的HIV疫苗不下25种，可迄今仍然没有有效而廉价的HIV疫苗推出。人们不禁要问， HIV疫苗的研制为什么这样难？

 的确，HIV疫苗的研究难度较大，其主要原因是我们对HIV致病机制以及宿主对HIV的免疫应答的了解仍然不够全面。具体地说，难度主要有四：

 病毒高度变异、变幻莫测
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 病毒基因组，是病毒的核心部分。以最多见的HIV-1为例(图1)，其基因组是人类逆转录病毒中最长、最复杂的。在HIV感染者中，病毒的突变率非常高，每个HIV感染者体内的HIV病毒并不是由单一的HIV毒株组成，而是一群密切相关的未知HIV变异株的混合体。HIV的不断变异使得我们在疫苗的研究中必须要考虑一种能针对所有HIV变异株的疫苗，而不是针对一株病毒的疫苗，否则这一疫苗将不会有任何作用。因此, 在人群中和个体内存在高度的病毒变异，为疫苗的研制带来了很大的困难。

 电子显微镜下HIV-1的结构(图1a)，外膜的主要蛋白称gp120和gp41，病毒体内含有主要的逆转录酶、整合酶、蛋白及病毒RNA基因组((图1b)。

 疫苗与免疫保护作用的关系不甚明晰

 人从出生以来，就有一种强大而完整的抵抗外界各种病原微生物的能力，医学上称之为免疫系统。其中，免疫细胞是一支重要力量。HIV对免疫细胞具有亲嗜性，目前一致认为HIV主要感染T4细胞(在血液检验中称CD4 T细胞，如图2所示)。当病毒一旦进入人体，就在人的T4细胞里大量繁殖(图3)，每天复制数十亿，使成百万的免疫细胞死亡。 由于T4细胞在特异免疫中具有重要作用，它如同国家的军人一样负责机体安全，哪里有来犯，它就到哪里抵抗。因此，T4细胞的大量死亡会造成免疫抑制(即对外来入侵无或低应答)。人身体里没有了防御部队，对于入侵的各种各样的病原微生物就失去了抵抗能力，AIDS患者的血肉身躯，犹如一座不设防的城堡，任凭外界各种病原的侵袭、摧残和蹂躏，于是继发多种疾病，如肿瘤、溃疡、糜烂、腹泻、高热等，直至难以控制而死亡。成功的HIV疫苗应该是能够诱导机体产生具有广泛效应并能应对HIV变异的中和抗体，且具有长期记忆功能。然而，通过尝试HIV感染的灭活全病毒疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗等9类疫苗，到目前为止无一被证明有上述功效。
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 此外，在其他病毒感染中，病毒从某一细胞进入另一细胞需先从这一细胞中出来进入血液或体液，然后再进入另一细胞，因此在血液或体液的中和抗体可以对该病毒起作用；而HIV感染可以在细胞间传播，这给疫苗研制提出了又一严峻挑战。HIV除了以游离的感染性颗粒进入细胞外，还可以通过细胞与细胞间的直接接触转移，而且这种感染比游离病毒颗粒的感染性要高100倍。对于这种细胞间传播方式，中和抗体对它可能无效。因此，这无疑也增加了疫苗研制的难度。

 HIV病毒的入侵(图2)：

 1. HIV包膜蛋白gp120与细胞表面的CD4分子结合

 2. 病毒包膜与化学因子协同受体结合

 3. 病毒与细胞膜融合，进入细胞

 HIV病毒表面存在一种特殊结构，它可以十分准确地与T细胞表面的蛋白结合，进入细胞，并利用细胞的营养物质而大量繁殖。
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 动物模型受限

 寻找一种合适的动物模型，一直是疫苗发展中的一个主要问题。在HIV/AIDS研究中，非人灵长类动物(如猩猩，恒河猴)可以携带HIV且在许多方面与人类接近，是HIV研究的较为理想动物模型。但是其价格不仅昂贵，并且在给它们人为注射HIV病毒后，其体内产生的病毒数量并不高，因此也不能出现艾滋病的症状，所以较难产生适合于研究实验的模型。

 其他

 由于HIV还可能以未成熟的病毒颗粒形式潜伏在免疫细胞内，即HIV整合在宿主细胞基因中，这样，它可以逃避和阻止机体免疫系统对病毒的清除，而产生慢性感染。这就好比抓小偷，对众目睽睽下行窃的小偷容易抓到，而对于那些乔装打扮成居民入室作案者，抓住的难度相对就高了。而研制完全有效的疫苗，必须考虑到这一点。

 虽然面临着许多挑战，但随着科学家们的不断努力，HIV疫苗的研究工作也积累了许多宝贵的经验，在局部人群中进行试验的疫苗，已被证明是安全的并且具有能够激发免疫的能力。我们有理由相信，寻找解开HIV/AIDS密码的钥匙已经插入锁孔,成功的HIV疫苗最终会在不久的将来面世。
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 补白：

 面对日益上升的HIV感染趋势，虽然还没有找到一种可以治愈治方法，但介于它有限的传播途径，人们仍然可以预防它。关键要做到：1. 洁身自爱。遵守性道德是预防艾滋病的根本方法。2. 进行安全的性行为。每次发生性行为时，都正确使用避孕套；3. 及时、规范治疗性病。4. 避免不必要的输血和注射，进行穿破皮肤的行为时，要确保用具经过了严格消毒。5. 戒断毒品，不共用注射器注射毒品。6. 避免母婴传播。7.不要歧视艾滋病感染者和患者。

 曹韵贞教授 女 62岁

 1986年受美国纽约大学医学中心邀请,前往该中心微生物教研室筹建并从事艾滋病病毒实验室工作。同年12月，她首先发现了感染艾滋病毒的各种病期患者尿中均含有抗艾滋病病毒的抗体，于1988年为纽约大学争取到了包括美国在内共17个国家的医学专利。目前, 尿检抗艾滋病毒抗体的方法已被引进国内。
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 1990年10月转往美国华裔著名艾滋病专家何大一教授领导的艾伦戴蒙特艾滋病研究中心(ADARC)任研究员，洛克菲勒大学付教授，随何大一教授从事艾滋病的发病机理研究工作。她参加过艾滋病原发性感染、艾滋病长期生存者、艾滋病母-婴传播、艾滋病表面抗原差异学各方面的专题研究。1993年开始参加何大一教授创导的“鸡尾酒疗法”的病毒学研究工作。

 1998回国开展艾滋病防治工作，先后出任卫生部艾滋病预防和控制中心副主任、临床病毒实验室主任等职。2002年，应中国医学科学院之邀，出任该院新成立的艾滋病研究中心副主任。针对我国幅员辽阔、艾滋病感染者分布不集中等特点，她在全国HIV感染的重点城市设立临床治疗点，并于去年10月在云南省启动了高效抗逆转录病毒药物的治疗 (HAART) 项目，这是中国目前最大的HIV治疗项目。她使中国HIV/AIDS的规范化治疗从无到有，从点到面，在全国形成了一支由青年医护人员组成的抗 HIV/AIDS的临床防治队伍治疗。

 照片：曹教授和她的年轻助手们。, http://www.100md.com(李 莉 曹韵贞)
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