[中图分类号] R711.71 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4208(2009105-0030-02

 子宫内膜异位症(endometriosis。EMS)是指具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆粘膜以外的身体其他部位，l临床主要表现为痛经和不孕。该病己成为中青年妇女的常见病、多发病，在育龄妇女中有10%的发病率，且有明显上升趋势，有“现代病”之称。80%的病人有明显的痛经，50%合并不孕，严重地影响中青年妇女的健康和生活质量。子宫腺肌病(adenomyosis，AM)，以往也称内在性子宫内膜异位症，系子宫内膜腺体和间质于子宫肌层内生长所致的一种良性子宫病变。从青春期至绝经后均有发病，但以育龄妇女多见。彭超等报道子宫腺肌病的发病率为20.9%。患者多伴有明显的痛经、不孕、月经过多、贫血。但目前两者确切的发病机制尚未完全明了，治疗效果很不理想，成为妇科的热点和难点问题。目前已公认子宫内膜异位症和子宫腺肌病是一种雌激素依赖性疾病，雌激素在子宫内膜异位症和子宫腺肌病的发生发展中起着重要作用，任何与雌激素合成代谢有关的因素均可能影响异位内膜的生长或萎缩，而芳香化酶P450(P450arom)是雌激素合成的限速酶，影响雌激素依赖性疾病如EMS的发生、发展和预后，也为该疾病诊断、治疗提供了新的思路。

 1 芳香化酶P450的生物学特性

 细胞色素P450芳香化酶是细胞色素P450的一种，由血红蛋白和酶蛋白构成，是CYPl9基因编码的产物，是细胞色素P450产物中唯一由单基因编码的酶，定位在染色体15q21.2带，是雌激素合成过程中的最后一步限速酶，P450arome与其他细胞色素P450异构体的结构类似。c端为血红素结合区，该区含有保守的半胱氨酸残基，可作为含铁血红素的第5个配对碱基。N端由疏水氨基酸组成。P450的主要作用是将雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇，研究发现芳香化酶存在于人类许多组织及细胞，如卵巢颗粒细胞、胎盘滋养液细胞、皮肤成纤维细胞、成骨细胞等。CYP19基因的主要特点是具有组织特异性表达，生理情况下，这些部位产生的雌激素维持正常生理和内分泌功能，对人体不同部位雌激素的合成调节具有重要意义，如防止骨质疏松等。由于芳香化酶5’非翻译区的第一个外显子的不同，调节芳香化酶表达的启动因子具有组织特异性，在胎盘组织为启动子1.1，脂肪组织为启动子1.4，卵巢为启动子Ⅱ，正常子宫内膜存在抑制转录因子(COUP—TF)，连接到细胞色素芳香化酶P450的启动基因，使子宫内膜无该酶的表达，子宫宫内膜异位症变异的表达因子sF—1取代了COUP-TF连接到相同的启动基因，并激活细胞色素芳香化酶P450的表达，促进子宫内膜异位症雌激素的生物合成。细胞色素P450arome的表达受激素、生长因子、药物的调节，在卵巢组织，卵泡刺激素、胰岛素、胰岛素样生长因子21等能促进P450arome的活性及蛋白表达；在脂肪组织，糖皮质激素、环磷酸腺苷、白细胞介素-6(IL-6)、白血病因子等也可通过不同的信号传导途径调节P450arome的表达。

 2 子宫内膜异位症中芳香化酶P450的研究

 很久以前人们就已经认识到子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病，据此确立了以减少雌激素作用为主要目标的传统治疗方法。近20年来，这方面研究主要是围绕雌激素产生后的各个活动环节，涉及雌激素受体、孕激素受体、性激素结合球蛋白(SHBG)、生长因子的介导作用、17B—HSD-Ⅱ的作用等。但很少从雌激素形成的始动环节着眼，也没有对局部雌激素的作用予以必要的认识和重视。1988年Takahashi等研究发现正常妇女与子宫内膜异位症、子宫腺肌症患者静脉血雌二醇浓度无明显区别，而后者较前者月经血中的雌二醇浓度明显增多，此现象说明病灶局部雌二醇产生亢进。有学者最先在对乳腺癌、子宫内膜癌等雌激素依赖性疾病研究中揭示了局部激素的作用，并且注意到雌激素合成中重要限速酶一芳香化酶P450(P450arom)。1996年Noble等通过实验发现子宫内膜异位症患者的在位和异位内膜与正常人子宫内膜P450arom表达存在质的差别，提示局部雌激素在子宫内膜异位症的发生发展中起着重要作用，而P450 arom正是这一研究重要的靶分子。有研究发现，在正常女性子宫内膜及肌层无P450 axom表达，但在子宫内膜癌及子宫平滑肌组织却高度表达，说明局部雌激素的合成可能作为一种病理现象与这些组织的异常增殖活动有关。

 3 芳香化酶抑制剂与子宫内膜异位症

 临床治疗子宫内膜异位症主要有假孕疗法、假绝经疗法以及促性腺激素释放激素激动剂的应用，代表药物有孕激素、丹那哇、内美通等。促性腺激素释放激素激动剂虽成功用于治疗子宫内膜异位症患者的盆腔疼痛，但75%的患者停止治疗后症状复发。原因在于该药对雌激素合成的抑制局限于卵巢且抑制仅在治疗期起效，不能广泛应用于临床。芳香化酶抑制剂尚能抑制卵巢外区域芳香化酶的活性而延长患者疾病的缓解期。另外研究发现人类P450arom的氨基酸序列与其他哺乳动物P450s并不相似，提示P450arom是P450超家族的唯一形式，可以成为开发选择性P450抑制剂的最佳目标，对应的抑制剂与雌激素拮抗剂相比，其专一性更强且不良反应更小。近年来。由于芳香化酶与子宫内膜异位症的发生、发展密切相关，应用芳香化酶抑制剂阻断芳香化酶活性，抑制卵巢雌激素的合成。同时也减少腺外器官雌激素的合成，为EMS的治疗提供了新思路。芳香酶抑制剂在雌激素依赖性疾病中多数应用于乳腺癌和前列腺癌，而在子宫内膜癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位症等疾病中的应用也略见报道。1996年Yano等把一种新的非甾体芳香化酶抑制剂法草唑(fadrozol)用于由外科手术建立的大鼠子宫内膜异位症模型。结果对照组种植灶发展形成大的囊肿，治疗组移植物的体积呈剂量依赖方式减小。证明fadrozol对子宫内膜异位症动物的治疗是有效的。Fang等用芳香酶抑制剂Letrozole治疗小鼠子宫内膜异位症模型，发现与未治疗组相比，可明显抑制异位囊肿。Kudoh等通过动物实验比较几种方法的疗效，在大鼠的肾包膜种植子宫内膜，然后分别用卵巢切除术、P450抑制剂YM0.1 mg/kg、GnRHa 1 mg/rat 3种方法诱导低雌激素状态，发现手术组在第21天观察到异位内膜体积减小，YM组第4天就可观察到抑制作用，GnRHa组在第15天见效。其中YM的作用是剂量依赖性的，其最低有效剂量为0.04 mg/kg。Takayama等报道1例超体质量子宫加双附件切除术后复发型重度EMS患者，用甲地孕酮治疗无效，经用芳香酶抑制剂Anastrozole口服1 mg/d治疗9个月后, 百拇医药(庞丽娜 张丽雅) 第 1 2 页 下一页
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