2024年10月30日 北京大学第三医院妇产科乔杰/袁鹏/闫丽盈/魏瑗团队合作在《自然》 Nature 发表了题为“How the extra X chromosome impairs the development of male fetal germ cells 额外的X染色体如何损害男性胎儿生殖细胞发育 ”的研究文章。
该研究以导致男性不育最常见的性染色体疾病——克氏综合征 核型47,XXY 为代表 系统揭示了额外的X染色体导致男性胎儿生殖细胞 Fetal germ cell, FGC 发育异常的分子机制 并且发现了改善该类患者生殖障碍的潜在干预策略 为其不育症的早期治疗提供了理论依据。
生殖细胞正常发育是个体发育及种族繁衍的根本。乔杰院士团队一直致力于生殖细胞发育调控机制研究 前期工作系统解析了人类生殖细胞从胎儿到成人各阶段的发育特征 建立了不同阶段细胞的转录图谱和表观遗传图谱 揭示了生殖细胞正常发育的调控机制 相关研究发表在Cell, 2015; Cell Stem Cell, 2017; Cell Research, 2017; Cell Stem Cell, 2018; Molecular Cell, 2018; Cell Research, 2021 为阐明不孕不育的病理机制奠定了基础。
克氏综合征是导致男性不育最常见的遗传学病因之一 发病率约为1/600 其染色体核型为47,XXY 较正常男性 46,XY 多一条X染色体 主要表现为不育 其生殖细胞在青春期前就大量丢失 伴随着曲细精管纤维化等病理改变。
既往认为克氏综合征导致的无精子症无法治疗 随着辅助生殖技术的发展 此类患者可以通过睾丸显微取精术获得后代。然而 仍然有近一半的患者无法获得可用的精子。因此 针对克氏综合征生殖细胞发育异常的机制研究 将有望为该类患者提供新的诊疗策略。
几十年来 关于克氏综合征的研究多聚焦在成人阶段 此时生殖细胞已经大量丢失 主要针对性腺内其他体细胞进行了分析 这些体细胞的异常是否与生殖细胞丢失有直接关系 尚无定论。
基于前期研究中发现的人类FGC在早期发育过程中存在X染色体重新激活这一关键特征 团队提出 克氏综合征患者胎儿期的生殖细胞可能已经出现X染色体剂量异常 并可能是其生殖障碍的分子基础。因此 研究胎儿期的生殖细胞可能是发现发育异常的关键 团队对此开展了深入研究。
研究首先明确了克氏综合征患者的生殖细胞在胎儿阶段就出现了发育异常 其FGC大多数 约81% 停留在早期阶段 正常男性对照中这一比例仅为15% 而FGC总数与正常男性对照相比没有显著差异 提示克氏综合征患者的FGC发生了严重的发育阻滞 但此时生殖细胞尚未出现明显丢失。
而后 团队发现克氏综合征患者FGC多能性升高和分化潜能降低是导致其发育阻滞的原因 其中额外X染色体起到关键作用 克氏综合征患者FGC中两条X染色体都处于活跃状态 X连锁基因的表达剂量远高于正常男性 导致WNT和TGF-β等通路活性上调 细胞周期过度活跃 阻碍其顺利进入有丝分裂静止阶段 晚期阶段 最终导致FGC发育阻滞。
此外 克氏综合征患者FGC中关键基因启动子的甲基化异常也可能是其发育阻滞的原因。DNA甲基化分析结果还提示 克氏综合征早期FGC的全基因组 包括印记基因 甲基化水平降低 而重复元件SVA的甲基化水平升高 这些表观遗传异常的意义有待进一步研究。
除了发育阻滞 克氏综合征FGC另外一个关键异常是迁移受损。既往研究表明 人类FGC在妊娠中晚期需要从睾丸索中心迁移到基底部 以进一步分化为精原干细胞 从而形成出生后男性的“生精池”。未能迁移至睾丸索基底部的生殖细胞则因无法完成分化而死亡。
该研究发现 睾丸索中的支持细胞介导了FGC的迁移。然而 在克氏综合征胎儿中 支持细胞的迁移能力下降 且与生殖细胞间的互作减弱 最终引起FGC和支持细胞向睾丸索基底部的迁移受损。克氏综合征患者FGC发育阻滞和迁移受损最终都会导致其出生后生殖细胞数量减少。
最后 团队探索了挽救克氏综合征FGC发育阻滞的策略 结果显示 TGF-β抑制剂可以显著促进克氏综合征FGC的分化。这些发现为早期治疗克氏综合征不育症提供了重要参考。
克氏综合征患者FGC发育异常机制示意图
综上所述 本研究揭示了克氏综合征患者早在胎儿期就出现了生殖细胞发育异常 并阐明了其中的分子机制 提出了改善发育障碍的潜在方法 为该类患者不育症的早期治疗提供了重要的理论基础。
北京大学第三医院乔杰教授、袁鹏副研究员、闫丽盈教授、魏瑗教授为该论文的共同通讯作者 卢永杰博士后、秦萌博士、贺麒龙博士后、花凌月博士和齐心童博士为共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科协青年人才托举工程以及北京大学第三医院临床队列建设项目资助。
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(北京大学第三医院
