“接种乙肝疫苗的人群，极少会被乙肝病毒感染；但接种了呼吸道病毒疫苗的人，却仍有不少会被呼吸道病毒感染。”4月8日至9日，第778次香山科学会议召开“肺脏与呼吸道黏膜区域免疫：挑战与机遇”主题学术讨论会，中国科学院院士、中国人民解放军总医院第五医学中心教授王福生解释了呼吸道病毒疫苗保护率普遍不高的原因：在人体内，乙肝病毒需长途跋涉才能到达肝脏细胞，这一过程中它会被疫苗激发的保护性抗体和免疫细胞消灭；而呼吸道病毒攻击开放系统，在人“一呼一吸”间感染细胞，此时肌肉注射疫苗产生的抗体还在血液里，远离防守“最前线”。

中国科学院院士、中国科学院微生物研究所研究员、会议执行主席高福表示，呼吸道病毒疫苗保护率普遍不高成为疾病防控的“痼疾”，由于黏膜位于抗呼吸道病毒感染的前线，因此对黏膜区域免疫应答反应的研究将对呼吸道疾病防控起到至关重要的作用。

筑牢头道屏障

“呼吸道黏膜是抵御包括细菌、病毒和真菌等病原体的第一道天然屏障，通过物理屏障和免疫功能保护机体。”广州医科大学基础医学院教授赵金存解释，黏膜免疫能通过调动免疫应答、启动免疫协作等手段“制伏”病原体。

中国科学院微生物研究所研究员王硕补充道，研究还发现黏膜免疫的神奇之处，就是某一处的黏膜组织接受抗原刺激产生免疫应答后，其他黏膜免疫组织也会跟随响应，产生跨组织的“共同黏膜免疫”。

除了预防感染，黏膜免疫与重症治疗也密切相关。中国科学院院士、西湖大学副校长兼医学院院长、会议执行主席董晨表示，呼吸道感染重症往往由过度炎症引起，在抗感染过程中，黏膜的炎症免疫稳态调控也至关重要。

“我们还发现艾滋病患者的肠道黏膜出现严重损伤，几乎无法恢复。”王福生说，在临床上，艾滋病患者的免疫重建非常困难，会不会和黏膜免疫的严重损伤相关，这些都需要病毒学、免疫学开展更加深入的研究。

种种迹象表明，黏膜免疫关联广泛，然而相较于胸腺、淋巴结、脾脏等免疫器官的免疫机制研究，黏膜免疫研究仍存在大量科学空白。“开展黏膜免疫应答机制的研究，能够为新型药物和诱导呼吸道黏膜区域免疫应答的疫苗研发设计提供理论依据。”高福认为，黏膜疫苗和黏膜药物是研发下一代呼吸道相关疾病干预策略的必争之地。

创新免疫策略

由于黏膜处于防守“最前线”，因此黏膜免疫的激活被认为能够提升呼吸道病毒疫苗的保护效力。目前我国相关疫苗的研制已经有了阶段性研究成果。

以可激活黏膜免疫的鼻喷疫苗为例，相对于肌肉注射免疫，更为有效。“实验显示使用鼻喷疫苗的猕猴虽然血清中的中和抗体浓度比接受肌肉注射疫苗的猕猴低，但在被新冠病毒攻击后反而更能抵御住病毒感染。”广州实验室研究员陈凌说，实验表明黏膜免疫对于感染的抵抗更有效。在后续的研究中，研究者发现肌肉注射免疫可诱导产生系统免疫，但不能诱导产生黏膜免疫，鼻喷疫苗则在鼻腔中诱导出大量可特异性结合病毒刺突蛋白的抗体，实现了病毒的有效中和。

然而，当下旨在激活黏膜免疫的疫苗仍非常有限。“流感病毒疫苗通过肌肉注射，有效率50%左右，每年都要打；呼吸道合胞病毒疫苗通过肌肉注射，上市后也表现不佳。”高福指出了当前呼吸道病毒疫苗的困局，他表示，当前呼吸道疾病的免疫策略亟待调整，需要从基础研究、临床研究、技术研发等多方面、多层次开展协同攻关。

基础理论研究是技术创新的前提和基础。赵金存强调，学界目前对病原体感染肺上皮的病理过程和调控机制，以及对危重症、轻症和对照人群的黏膜免疫应答差异和调控等机制的认识仍然有限。

“病原体入侵黏膜，或许存在共性机制，如果找到干预靶点，还可以研发出广谱的应急疫苗或药物。”赵金存说，加速推进基础研究，将为应对公共卫生威胁提供全新思路，并催生出更多前所未有的创新防治策略。