随着肥胖的流行以及老龄化社会的出现，骨关节炎（OA）已经成为全球流行病。OA不仅会引起关节功能丧失，它的疼痛治疗一直以来都让人头秃。目前在美国，止痛药已是美国最大的未满足医疗需求之一。

2017年6月，由于阿片类止痛药的滥用，FDA要求撤市强效阿片类止痛药Opana ER（羟吗啡酮制剂），阿片类药物使用受到限制。然而，非甾体、非成瘾止痛药长期应用的副作用总是让人感到丧气。

科学家始终没有停止对治疗OA药物的探索，然而由于OA药物安慰剂效应明显等多因素影响，目前并没有特别满意的特效药。

01

CNTX-4975是一种高度纯化的合成辣椒素，可在关节内（IA）注射后为中度至重度膝关节炎患者提供长期镇痛。辣椒素是辣椒素受体（TRPV1）的激活剂，CNTX-4975的作用于TRPV1，选择性地使传递信号到大脑的局部疼痛纤维失活，从而减轻疼痛。在此之前，最先进入临床的AMG517也作用于TRVP1，但因升高体温的副作用被终止。

早在2018年6月，CNTX-4975在一个叫做TRIUMPH 的OA的Ⅱ期临床试验中显示不凡疗效。研究表明，单次注射1毫克CNTX-4975可显著（P 0.0001）和临床意义上的缓解慢性、中度至重度OA膝关节疼痛，其效果持续了长达24周。事实上，一般情况下OA临床试验的安慰剂效应很高，所以难以做出阳性数据。TRIUMPH试验虽然安慰剂效应也很大，但注射一次1mg的CNTX-4975在12周和24周都比安慰剂组显著降低痛感。

于此，2018年9月7日，高纯度合成反式辣椒素（CNTX‐4975）Ⅲ期临床试验VICTORY-3正式启动。由于CNTX-4975关节内给药与术后短期疼痛相关，可通过预先关节冷却减轻疼痛。VICTORY-3的目的是评估CNTX-4975的不同给药方式，探索关节注射液的冷却和给药程序，以平衡患者的舒适性和易用性，评估药物疗效和副作用。

02

2020年9月5日，Ⅲ期VICTORY-3临床试验结题。研究显示，高纯度合成反式辣椒素（CNTX‐4975）直接注入关节可有效减轻慢性OA的疼痛。

在为期8周的VICTORY-3研究中，848名中度至重度OA膝关节疼痛患者接受了单侧或双侧CNTX-4975 1mg关节内注射。大约60%的参与者是女性。参与者的平均年龄约为63岁，平均BMI为31.3。大多数患者有双侧骨性关节炎（81.7%），Kellgren-Lawrence 评分多在2-4级（87.4%）。研究者根据OA疼痛/关节置换情况，将受试者分为单侧/双侧关节内注射1?mg 的CNTX-4975注射液，然后按研究部位随机分为5种治疗方案中的1种。

研究者R.Stevens博士在美国介入性疼痛医师协会（ASIPP）的会议发言指出，研究中接受治疗的膝关节OA疼痛患者行走时疼痛在3天内减轻，效果可维持8周以上。

在给药方式上，用环状包裹物（循环冰水包裹物或冰凝胶包裹物）冷却膝盖，比单纯在膝盖上放冰袋更能降低关节内温度，可使得注射后短暂的疼痛减少了50%，但远期效果没有差别。使用两个针头间隔30分钟注射利多卡因和辣椒素，并不比用一个针头先注射利多卡因、再注射辣椒素更好，我们可以减少扎针次数以增加患者舒适性。

本研究的疼痛和满意度评分结果表明，VICTORY-3研究中使用的所有降温和给药方案在临床上都是可以接受的。

研究评估了治疗过程中的不良事件（TEAEs），22%的受试者出现TEAEs，严重者 1%；超过2%的受试者出现的TEAEs是注射后疼痛（2.9%）、关节痛（2.2%）和恶心（2.1%），各组之间没有显著差异。

03

辣椒素是个200年的老药， 用外敷辣椒素止痛已经有很长的历史，但疗效轻微。CNTX‐4975为局部注射剂型，虽然半衰期很短，但一针可以持续止痛6个月，疗效显著。CNTX‐4975作为一种外周药物，阻断疼痛纤维向中枢传递的疼痛信号，所以可避免中枢副作用，阻断疼痛-中枢恶性循环，是提高患者生活质量的重要一环。

另外，CNTX-4975是个类似过敏神器肾上腺素笔（EpiPen）的注射器驱动新产品。EpiPen近年来因为价格高昂导致应用受限，所以CNTX-4975如何定价也是个问题。

总的来说，对中度至重度OA疼痛的膝关节，关节内注射CNTX-4975可为快速、持久缓解关节痛提供一个有价值的新选择。

杜蕙博士 点评

随着人口的老龄化及肥胖的增多，OA已经成为全球患病率最高的风湿病。除了会引起关节功能丧失，OA的疼痛治疗一直以来都让人头痛。目前止痛药已是美国最大的未满足医疗需求之一。非甾体抗炎药、非成瘾止痛药长期应用的副作用令人担忧。

本文介绍的CNTX-4975是一种高度纯化的合成辣椒素，可在关节内注射后为中度至重度膝OA患者提供长期镇痛。辣椒素是辣椒素受体（TRPV1）的激活剂，CNTX-4975作用于TRPV1，选择性地使传递信号到大脑的局部疼痛纤维失活，从而减轻疼痛。该药物在Ⅱ期临床试验中显示不凡疗效。Ⅱ期临床研究表明，单次注射1毫克CNTX-4975可显著（P 0.0001）和临床意义上的缓解慢性、中重度OA膝关节疼痛，其效果持续长达24周。2020年9月5日，Ⅲ期临床试验结题。Ⅲ期临床研究显示，高纯度合成反式辣椒素（CNTX‐4975）直接注入关节可有效减轻慢性膝OA的疼痛。研究中接受治疗的膝关节OA疼痛患者行走时疼痛在3天内减轻，效果可维持8周以上，治疗过程中的不良事件（注射后疼痛（2.9%）、关节痛（2.2%）和恶心（2.1%））很少。CNTX‐4975为局部注射剂型，虽然半衰期很短，但一针可以持续止痛6个月，疗效显著。CNTX‐4975作为一种外周药物，阻断疼痛纤维向中枢传递的疼痛信号，所以可避免中枢副作用。阻断疼痛-中枢恶性循环，是提高患者生活质量的重要一环。

总之，对中重度OA疼痛的膝关节，关节内注射CNTX-4975可为快速、持久缓解关节痛提供一个有价值的新选择。

参考文献：

annrheumdis-2017-eular.5309

annrheumdis-2020-eular.2200

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