2024-11-07 百卌芳华耀医界 | 向阳教授：免疫治疗新探索，滋养细胞肿瘤治疗成果斐然 向阳 872
2022-03-20 向阳教授：腹腔镜下广泛性全子宫双附件切除及腹膜后淋巴结清扫 向阳 3800
专家评述 | 向阳：淡定！腹腔镜手术真的栽了吗？ 2018年10月31日《新英格兰医学杂志》发表了两项来自MD安德森癌症中心的研究结果，比较早期宫颈癌[Ia1（LVSI+），Ia2，Ib1]患者，微创与开腹根治性手术的结局。 第1项研究是2008年开始的前瞻性多中心随机对照临床试验。微创组宫颈癌患者4.5年无病生存率比开腹组降低了10.6%（86%比96.5%），且3年总生存率亦显著低于开腹组（93.8% 比 99.0%）[1]。 第2项研究是回顾性流行病学调查，对两种手术方式患者倾向性匹配后进行分析。该研究同时联合了哈佛大学、哥伦比亚大学、西北大学及两个大型数据库 美国国家癌症数据库（NCDB）和美国国家癌症中心（NCI）。结果显示，微创组的死亡风险比开腹组高65%(HR=1.65)，在未使用微创手术之前（2000至2006年），宫颈癌的生存率随年份有所增加(虽然无统计学差异，每年增加0.3%)；2006年采用微创手术后，至2010年，宫颈癌的4年总生存率反而每年下降0.8%[2]。 貌似两项研究均证明微创手术结果十分令人失望，作为科研工作者，我们该如何看待这一结果呢？ 首先，我们有必要回顾一下妇科肿瘤微创手术的发展历程。 20世纪90年代以来，人类科学技术飞速发展，新能源、新材料不断被开发和应用于医学，推动了临床诊断和治疗进步，妇科肿瘤诊治在这样的大环境下亦有了长足进展。妇科肿瘤医生不断追求 以最小的手术创伤达到更佳的治疗效果 ，经过不断实践和努力，腹腔镜手术得已在妇科肿瘤治疗中应用，并迅猛发展。 Dargent于1992年报道了腹腔镜下盆腔淋巴结清扫和腹腔镜辅助经阴道广泛子宫切除，同年美国的Nezhat报道了首例腹腔镜下广泛子宫切除和盆腔淋巴结切除，1993年Childers等报道了早期子宫内膜癌腹腔镜分期手术，1994年Querleu等首先报道了腹腔镜下早期卵巢癌分期术。此后腹腔镜在妇科肿瘤治疗中的报道越来越多，其应用范围也越来越广泛。 在NCCN等指南中，微创手术也被推荐为可以接受的手术方式。NaiK等[3]曾报道了一项2期临床随机对照试验，宫颈癌患者被随机分为腹腔镜辅助下阴式广泛子宫切除术组（LARVH组）和开腹广泛子宫切除术组（ARH组），结果显示LARVH组术中出血量、术后保留尿管和住院时间均显著缩短，但手术范围也明显缩小了。该研究的局限性为样本量小，且无预后结果。一些比较腹腔镜与开腹宫颈癌根治术治疗早期宫颈癌的研究显示，虽然两种手术方式的5年总生存率并无差别，但腹腔镜手术具有住院时间短、术后并发症低、出血少、恢复快等优势[4-5]。但此类研究均为回顾性分析，需要更多设计良好的、多中心前瞻性随机对照试验来进一步验证手术的远期结局及肿瘤治疗的安全性[6]。 回过头来，单就NEJM发表的这两篇文章结果，我们并不能否定微创手术在宫颈癌治疗中的价值。每项研究都存在一定局限性。前瞻性多中心随机对照研究虽然增加了受试者的涵盖度，但可能存在不同中心的质控问题。 第1项研究中631例患者来自33个中心，如果按2017年结束入组计算，平均每年每个中心仅入组2例患者，且复发的患者集中出现于33个中心中的14个中心，提示中心或者手术医生的影响不可忽视。同时作者也提出，这样的结果，并不能推广至低危宫颈癌患者中（包括肿瘤直径＜2 cm，无脉管间质浸润或浸润＜10 mm，淋巴结阴性），因为目前的研究结果不足以比较低危患者在两种手术方式下的生存结局。 第2项研究并不能看出微创组手术范围是否可以和开腹组相匹配，同时，此项研究缺乏复发信息及死亡原因的具体数据。两项研究均未进行微创组生存期短的原因分析。 当然，这样的结果再一次提醒我们，需要不断反思和审慎看待早期宫颈癌微创手术。 既往有研究报道CO2气腹具有烟尘效应，可以促进肿瘤生长；举宫器的使用可能增加肿瘤细胞播散的几率。因此，对于早期宫颈癌患者采用何种手术方式，需要进行仔细的术前评估，对于局部病灶过大（＞3 cm）的外生型肿瘤，应避免直接选择微创手术，可考虑新辅助化疗后腹腔镜手术或直接行开腹手术。 其次，妇科肿瘤医生对手术中的无瘤原则理解应更全面，包括避免术中举宫导致肿瘤破裂播散(tumor spillage)、腹腔镜手术中对所有切口进行保护、避免腹压多次变化（如Trocar频繁进出）等，同时可以尝试在手术最后阶段在无气腹条件下阴道环切取出子宫。 为进一步证明微创手术的安全性，我们需要在国内进行前瞻性多中心随机对照临床试验。因腹腔镜手术需要较长的学习曲线，也许很多情况下，不是微创手术劣于开腹手术，而是手术医生的腹腔镜技巧不够成熟。我们需要审慎解读这些结果并分析原因，不断改进手术操作与技术。对于妇科肿瘤医生而言，在开拓、选择和实施腹腔镜手术的同时，仍要以规范化的肿瘤治疗原则为基础。 我们推崇微创观念，但并非刻意追求一切手术都在腹腔镜下进行，也不会要求所有妇科医生都采用腹腔镜施行手术。一位成熟的外科医生会根据患者、疾病以及个人的技术特点选择最适合的手术方式。 丰富的经验给我们以技巧，先进的理念给我们以明智，我们需要根据具体医疗条件和患者病情，正确评估患者获益与风险，从而实现疗效和安全性的完美结合！
重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗（上） 妇科恶性肿瘤是危害妇女健康的重要疾患之一，根据WHO的报道，宫颈癌的发病率和死亡率均最高，卵巢癌虽发病率不是很高，但死亡率相当高。对于妇科肿瘤，传统多采用手术、化疗和放疗为主的综合治疗，部分患者可以获得较好的治疗效果。 本期【每周一课】特别策划抗癌日专题，由北京协和医院妇科肿瘤中心向阳教授就重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗进行分享与探讨。本专题将分上、中、下三部分展开详细讲解。 中国三大妇科肿瘤的发病率为宫颈癌 子宫内膜癌 卵巢癌，根据WHO的报道，2018年在我国宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌的新发患者数分别为106430例、73253例和52970例，死亡患者数分别为47739例、13329例和30886例。宫颈癌的发病率和死亡率均最高，卵巢癌虽发病率不是很高，但死亡率相当高。 妇科肿瘤发生率及变化趋势 2018年全球女性恶性肿瘤发生率排名：宫颈癌第四位，宫体癌第五位，卵巢癌第八位；死亡率排名：宫颈癌第四位，卵巢癌第八位。子宫内膜癌虽然发病率很高，但是死亡率低。 2020年全球女性恶性肿瘤发生率及死亡率排名中可以看到，宫体癌新的发病率占第四位，死亡率中，宫体癌及卵巢癌排在了前六位。 妇科肿瘤的治疗现状 对于妇科肿瘤，传统多采用手术、化疗和放疗为主的综合治疗，部分患者可以获得较好的治疗效果，如内膜癌，早期宫颈癌等。对一些相对晚期或者复发、特别是对化疗敏感性低的患者现有标准治疗方案无法满足临床需求，如卵巢癌，近20年对于晚期卵巢癌患者五年生存率在39%左右，因此新的治疗方法有待研发。 局部晚期宫颈癌5年生存率随临床分期的增加逐渐下降，宫颈癌经综合治疗后，仍有30-40%的患者治疗失败，超过7成卵巢癌患者初诊时已是晚期，经初次细胞减灭术及术后化疗标准治疗后，仍有超过2/3的卵巢癌复发。 目前，妇科肿瘤的治疗现状还是强调： 1、规范化，全球的妇产科机构每年都会组织制定很多指南，如美国国立癌症网络中心（NCCN）、欧洲肿瘤协会（ESMO）、国际妇产科联盟（FIGO）、中国妇科肿瘤协会 （CSGO）等组织分别都会制定指南； 2、个体化，遵循原则的前提下，因人而异； 3、人性化，保留生理和生育功能； 4、微创化，在安全的基础上，内镜手术（也不仅限于内镜）； 5、多元化，多种方法，多种途径，综合措施； 妇科肿瘤的治疗要注重循证医学、价值医学、转化医学，注重人文理念、生活质量，尊重病家意愿。 恶性肿瘤手术的目的是彻底切除病灶，并阻止肿瘤转移，早期患者可以通过单一手术而达到治愈，手术方式包括：传统的经腹手术和微创手术，微创手术包括多孔腹腔镜手术、机器人辅助腹腔镜手术、单孔腹腔镜手术、经阴道手术。强调手术的规范化和彻底性，如卵巢癌是以R0为目标的手术策略。 2002年Bristow发表了一篇纳入53项研究，6885例III/IV期卵巢癌患者的Meta分析，结果显示：满意的肿瘤细胞减灭术可显著改善患者的生存期，满意的肿瘤细胞减灭术每增加10%，生存率将提高5.5%。 多项研究显示，不管是III期还是IV期卵巢癌患者，术后可以达到R0的患者生存期会最长，获益最大。 GOG-182研究显示，虽然对于转移至上腹部的晚期卵巢癌患者来说，行上腹部手术后残余病灶 1cm未改善生存期，但是在行上腹部手术的亚组中可看出，达到R0的患者中位生存期可达54.6个月，而未行上腹部手术的患者的中位生存期为49.8个月。 GOG-182研究显示，术前肿瘤负荷高的晚期卵巢癌患者，达到R0切除和满意切除的患者中位OS分别为50.1个月和39.4个月，术前肿瘤负荷中等/低的晚期卵巢癌患者，达到R0切除和满意切除的患者中位OS分别为82.8个月和52.5个月。 无论PDS还是NACT，R0切除同样重要。2017年发表的一项研究显示，对晚期卵巢癌患者行NACT-IDS治疗，达到R0切除和满意切除的患者中位OS分别为44个月和19个月，对晚期卵巢癌患者行PDS-ACT治疗，达到R0切除和满意切除的患者中位OS分别为58个月和38个月。 2019年卵巢癌NCCN指南指出，肿瘤细胞减灭术的目标是达到R0！
重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗（中） 妇科恶性肿瘤是危害妇女健康的重要疾患之一，根据WHO的报道，宫颈癌的发病率和死亡率均最高，卵巢癌虽发病率不是很高，但死亡率相当高。对于妇科肿瘤，传统多采用手术、化疗和放疗为主的综合治疗，部分患者可以获得较好的治疗效果。 本期【每周一课】抗癌日专题，继续由北京协和医院妇科肿瘤中心向阳教授就重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗进行分享与探讨。 复发性卵巢癌的手术治疗现状 满意的肿瘤细胞减灭术是原发性卵巢癌的标准治疗方案，成功的手术会提高中位PFS以及OS，在复发性卵巢癌的治疗中，手术的角色与地位一直存在争议。 GOG213一项关于OS及PFS、手术VS非手术的研究显示，针对铂敏感复发性卵巢癌患者，再次减瘤术未改善OS和PFS。 另一项关于复发性卵巢癌再次减瘤术对比化疗能否改善生存的研究显示，铂敏感复发卵巢癌术后加化疗和单纯化疗相比无生存获益。 2020年ASCO AGO DESKTOP III研究，评价二次肿瘤减灭术在复发性卵巢癌治疗中的作用的随机、对照、III期研究，纳入407例接受含铂方案化疗大于等于6个月、AGO评分阳性的卵巢癌患者随机分配至二线化疗前手术组和直接化疗组，入组标准是第一次铂敏感复发的卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者，AGO评分阳性，PS ECOG0，原发肿瘤术后无残留病灶，无影像学提示的无法手术切除的转移灶。 数据截止至2020年1月17日，大部分患者为高级别浆液性卵巢癌，几乎所有患者接受过初始含铂化疗，75%的患者无铂间期超过12个月。手术情况：RO切除率74.2%，中位手术时间约4小时，4.2%的患者永久造瘘，3.7%的患者暂时性造瘘，再手术率3.7%，1例患者围手术期死亡。 AGO DESKTOP III研究最终分析：手术组中位PFS 18.4个月，相比未手术组,延长 PFS 4.4个月， 降低34%复发风险；手术组中位OS 53.7个月，相比未手术组延长 OS 7.7个月，降低死亡风险25%。 AGO DESKTOP III研究最终分析亚组人群OS：手术达到RO组的中位OS 61.9个月，对比于手术非RO组，延长OS 33.1个月，降低死亡风险60%（P 0.001），对比未手术组，延长OS 15.9 个月，降低死亡风险43%（P 0.001），手术非RO组比未手术组无获益，OS甚至更短。 AGO DESKTOP III 研究结论和启示 1、 DESKTOP III是第一项在复发性卵巢癌减瘤术中显示OS获益的前瞻性随机临床研究； 2、 无铂间期 6个月，AGO评分阳性的二次减瘤术患者可以显著延长OS和PFS； 3、 OS获益最高且仅在RO手术组中，表明选择合适的患者和中心的重要性； 4、 铂敏感复发性卵巢癌患者需进行评估以选择适合二次减瘤术的人群（AGO评分、影像学、患者 肿瘤特征）； 5、 须在经验丰富的手术中心接受二次减瘤术与否的建议及选择：无铂间期 6个月的患者中50%AGO评分阳性，AGO评分阳性的患者中75%达到RO切除，如果手术切除达到RO，中位生存时间延长 12个月。 在2020年的ASCO上，中国的SOC-1研究探索二次减瘤术的意义 探索性研究终点PFS：ROvsR1or非手术，手术且RO组显示出最好的PFS获益。 2020年NCCN指南依然强调，再次肿瘤减灭术的指征为：初次化疗结束后复发间隔时间大于6-12个月，病灶孤立可以完整切除，无腹水。 RCRS前瞻性研究的启示 1、患者筛选：需要标准的术前评分选择合适的患者，包括铂敏感复发、可切除病灶、腹水较少、ECOG评分等因素； 2、RO与否：目前证据已充分证明，二次减瘤未达RO的患者，预后不如未手术患者，反倒增加术后并发症； 3、手术中心：高度专业性的手术，术者要求高，需经验丰富的手术中心专业团队进行。 黄某某，复发性卵巢癌第三次手术，膈肌复发累及右肺下叶复发，PET-CT显示相对孤立性复发灶，术中肝外科及胸外科协助手术，达到RO，患者预后好。 21岁女大学生，2019年初于当地行单孔腹腔镜下卵巢囊肿剔除术，术后不到半年复发，腹部膨隆如孕三胞胎，疫情期间来到协和医院，病理会诊为未成熟畸胎瘤，先予化疗两个疗程，患者能平卧，于第四疗程后行开腹手术，切除肿瘤30余斤，术后恢复好。 去年一例外地病例，73岁，宫颈癌IB2期，于当地行单孔腹腔镜手术，术后病理回报无高危因素，高分化鳞癌，无深肌层侵犯，无脉管瘤栓，术后不到3个月，阴道残端复发，活检鳞癌，说明宫颈癌未控，与手术相关，后期放疗。 因此，要重视无瘤观念，特别是早期恶性肿瘤，我们的目的是治好疾病。 强调微创手术的无瘤观念 以腹腔镜为代表的微创手术是20世纪外科学里程碑式的进展，包括妇科肿瘤在内的许多腹部肿瘤均可在腹腔镜下完成，并显示出良好的安全性和有效性，但在临床实际工作中问题层出不穷。无瘤观念是肿瘤微创手术实施的前提，患者的安全第一重要，其次是手术并发症问题，再次才考虑美观。 重视腹腔镜下子宫肌瘤分碎术的无瘤原则 子宫肌瘤恶性比率为1/350，手术前的评估非常重要，包括肌瘤生长速度、影像学、血流情况、肌瘤软硬度等，如果术中发现肌瘤较软，可以装到特制的袋子里粉碎，较小的比较软的肌瘤，还可以从阴道后穹窿切开用取物袋取出。 腹腔镜宫颈癌手术的思考 微创手术在宫颈癌面临严峻挑战，2018年新英格兰杂志同期发表了LACC研究和一项流行病学研究。 两篇文章的结果显示微创组的复发率和死亡率更高：一项研究结果显示4.5年无疾病生存期有显著差异，微创组vs开腹组（86.0%vs96.5%）， 3年无疾病生存率微创组明显小于开腹组（91.2%vs97.1%），3年总生存率微创组小于开腹组（93.8%vs99%，HR=6.00）。另一项研究显示4年死亡率风险，微创组9.1%，开腹组5.3%，微创组的死亡风险比开腹组高65%（HR=1.65），2006-2010年，采用微创手术后，宫颈癌的4年生存率，每年下降0.8%。 NCCN指南2019年做出反应，宫颈癌的标准和经典术式为开腹手术，如果和病人进行充分的知情同意后，可以选择腹腔镜手术。 2020年NCCN指南明确说明，宫颈癌手术的标准和推荐术式为开腹手术（I类证据），删除了上一版指南中提到的对于早期子宫颈癌患者经充分了解生存结局和肿瘤风险后可采用不同手术入路的临床试验。
重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗（下） 妇科恶性肿瘤是危害妇女健康的重要疾患之一，根据WHO的报道，宫颈癌的发病率和死亡率均最高，卵巢癌虽发病率不是很高，但死亡率相当高。对于妇科肿瘤，传统多采用手术、化疗和放疗为主的综合治疗，部分患者可以获得较好的治疗效果。 本期【每周一课】抗癌日专题，继续由北京协和医院妇科肿瘤中心向阳教授就重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗进行分享与探讨。 腹腔镜宫颈癌手术的思考 是放弃还是改良？面临挑战应该是查找原因、改进操作步骤、进行高级别证据的临床试验，以证明微创手术同样可应用于选择性宫颈癌的治疗，否则对于宫颈癌只能放弃这一手术路径。 中华医学会妇科肿瘤分会马丁教授牵头做了一项前瞻性非随机对照研究， 对宫颈癌手术进行改良，术中不应用举宫杯，切除阴道不在腹腔镜气腹下进行，保证无瘤。 宫颈癌的手术包括两部分，一部分是淋巴结切除，另一部分是广泛子宫切除。从淋巴结切除开始就要注意无瘤，做到整块切除，不要撕裂，无切割，不挤压，做好隔离。淋巴结切除从髂内到髂外，从髂外到闭孔，进行髂总深淋巴结切除时要特别小心，避免髂内静脉、腰骶干、坐骨神经的损伤。宫颈癌手术最常见的并发症是输尿管瘘，肠瘘、大出血也有，但是不常见。如果静脉分支较粗，可以用血管夹，更加的安全与放心。子宫动脉不要急着断掉，可以保持张力，对后续处理有益。 输尿管隧道的处理是宫颈癌手术中最关键的步骤，输尿管的后方及侧方都是静脉丛，子宫深静脉有很多属支，包括膀胱浅静脉、膀胱中静脉、膀胱深静脉、阴道静脉，每个静脉出血都可能会像泉涌一样，因此对输尿管的解剖，要做到精准掌握，仔细处理。所谓的隧道，其实就是周围的结缔组织和血管包绕，要找到间隙，不要过于靠近阴道和宫旁，一定有无血管区，把输尿管游离开来，如果输尿管不游离开，就无法切除宫旁组织。直肠的游离较输尿管游离简单，游离下腹下神经，处理骶主韧带，进一步游离直肠，寻找直肠阴道间隙，也不要过于靠近阴道，充分游离直肠，切除骶主韧带就会变得简单。切除子宫时，用环扎带勒紧子宫，于远端切掉子宫，还可以经阴式切除子宫，再缝合阴道残端。 化疗是针对妇科恶性肿瘤的治疗手段，必须在组织学确诊为恶性肿瘤的前提下才能实施化疗，除非特别类型的肿瘤（如妊娠滋养细胞肿瘤）。 ★化疗的种类： 1、 根治性化疗：对化疗高度敏感的妇科恶性肿瘤（如妊娠滋养细胞肿瘤和卵巢恶性生殖细胞肿瘤）； 2、 辅助化疗：大多用于手术后，用于消灭残留的微小肿瘤或者亚临床肿瘤，达到缓解，延缓复发，提高生存，如卵巢上皮性癌的患者在肿瘤细胞减灭术后接受化疗； 3、 新辅助化疗：手术或放疗前缩小肿瘤体积，为后续治疗创造条件，如卵巢上皮性癌在肿瘤细胞减灭术前进行的化疗； 4、 巩固行化疗：肿瘤达到临床或病理完全缓解后的补充治疗，目的是强化疗效，预防复发； 5、 姑息性化疗：主要用于复发肿瘤的治疗，目的是控制肿瘤生长，改善生活质量，延长生存。 ★化疗的适应证和禁忌证 1、 对化疗敏感、通过化疗可期望治愈的妇科恶性肿瘤，如恶性滋养细胞肿瘤、部分生殖道恶性生殖细胞肿瘤等； 2、 有化疗指征，需采用包括化疗在内的综合治疗，以期提高治疗效果，预防减缓复发的妇科恶性肿瘤患者，手术前后需辅助化疗者，如卵巢上皮癌； 3、 已无手术和放疗指征的晚期肿瘤患者，或术后、放疗后复发转移患者，姑息治疗和改善生活质量或延长生存。 1、 骨髓储备不足； 2、 中、重度肝肾功能异常者（轻度异常者慎用）； 3、 心功能障碍者，不选用蒽环类抗癌药物； 4、 全身一般情况衰竭者； 5、 有严重感染者； 6、 精神病患者不能合作者； 7、 过敏体质者应慎用，对所用抗癌药过敏者忌用； 8、 妊娠合并肿瘤需视孕周、肿瘤性质和所需化疗药物等情况而定。 ★化疗药物的选择和实施 抗癌药物的分类及妇科常用抗癌药物：烷化剂（Alkylating Agents）、抗代谢药（Antimetabolites）、抗癌类抗生素（Anticancerous Antibiaties）、植物碱类（Plant Alkaloids）、杂类（Miscellaneous）、激素类（Hormones）。 化疗方案选择：原则为首选疗效肯定而毒副反应轻者；建议经RCT证实或FIGO/NCCN推荐方案，无诊治规范者，鼓励GCP。 化疗用药原则：1、所用药物需单独应用时确有效果，或已经验证联合有效；2、选用的药物抗癌机制/或作用靶点应用不同；3、每种药物的毒副作用不完全相同，避免毒性叠加。 ★化疗方案的选择和实施 1、 剂量：剂量多根据RCT等大量实践制定，不能随意增减剂量； 2、 化疗间隔：根据不同肿瘤生物学特征和药物反应而定，不能随意缩短或延长； 3、 药物浓度和配伍：严格按照药物说明书进行，保证药物稳定性，减少毒副反应； 4、 正确的给药顺序、速度和时间：根据细胞周期、药物作用机制、毒副反应决定输注顺序和速度。 ★化疗效果评估和毒副反应监测 化疗前: 1、核对诊断:组织病理学确诊(GTD除外)。2、患者一般状况评估:一般采用COG(美国东部肿瘤协作组)评分,需ECOG 3。3、详细病史和体格及专科检查。4、必要的血清肿瘤标志物监测。5、影像学检查评估。6、全身脏器功能评估,特殊药物需重点评估特定的脏器功能。 化疗间期：1、监测血常规、肝肾功能；2、记录化疗副反应。III度以上的副反应需要医疗干预；3、因严重不良反应导致下一疗程延期者，需下调化疗药物剂量；4、每疗程前核对所有检查及肿瘤标记物；5、每2至3个疗程全面评估化疗疗效、药物毒副反应程度，决定后续治疗方案或決定何时终止治疗。 化疗中：1、合理使用止吐、预防过敏等辅助药物；2、铂类药物充分水化；3、生命体征监测，警惕过敏反应；4、化疗静脉通道的建立，多疗程化疗建议埋置经外周深静脉导管(PICC)；5、防止药物渗漏，一旦发生尽早处理。 关于靶向和免疫治疗 靶向治疗是一种新兴的肿瘤治疗方式，是在分子水平上，应用针对明确生物标记物设计的药物，更有针对性的杀伤肿瘤细胞，其中的部分药物在妇科肿瘤中也取得了一定效果。 免疫治疗也在妇科恶性肿瘤开始了应用。目前在肿瘤领域应用的免疫治疗包括多种方案，如细胞免疫治疗、抗体/细胞因子免疫治疗和肿瘤疫苗等。目前临床研究较多为免疫检查点抑制剂，如细毒T淋巴细胞相关抗原4( cytotoxic T lymphocyte-associated proteIn4，CTLA-4)、程序性死亡受体-1( programmed cell death protein1，PD-1)以及其配体( programmed cell death1 ligand1，PD-L1)的抑制剂。 既往卵巢癌的治疗模式及挑战 既往卵巢癌的治疗模式：手术+化疗、手术+化疗，化疗，化疗 随复发次数增加，PFS PFI逐渐缩短，铂敏感最终转变成铂耐药，并且化疗累积毒性随每个周期增加；卵巢癌三个70%：70%确诊时处于晚期，70%在一线治疗达到临床缓解后2年内复发，70%生存期不超过5年。卵巢癌独特的基因突变特征，为PARPi的靶向治疗提供机会，卵巢癌患者中，约15%存在胚系BRCA突变，约25%存在肿瘤BRCA突变（包括胚系+体系）。 PARP抑制剂是最成功的维持治疗方案，目前已经广泛应用于卵巢癌的维持治疗。 PARPi在卵巢癌中的应用不断向前推进，覆盖更广泛人群。PARPi已贯穿卵巢癌治疗的每个阶段，彻底改变了卵巢癌的治疗模式。 基于PRIMA、SOLO1、PAOLA-1研究结果，2020年NCCN指南将PARPi纳入卵巢癌一线维持治疗。 NCCN指南推荐，PARPi是PSR卵巢癌维持治疗的标准方案。 免疫治疗是目前研究的热点，为晚期肿瘤患者提供治疗新选择。 肿瘤免疫治疗的分类 谁来决定T细胞的活化幅度和质量，取决于活化信号和抑制信号之间的平衡，协同抑制信号控制免疫反应在一定的范围内，被称为抑制性免疫检查点，免疫刹车，防治对机体健康组织的损伤。 免疫检查点抑制剂抗肿瘤的原理：CTLA-4抑制剂作用于T细胞初始阶段，影响T细胞的攒齐活化阶段；PD-1/L1抑制剂作用于T细胞效应阶段，限制T细胞在验证缓解中的免疫应答。 PD-1/ PD -L1抑制剂的作用机制：特异性抗PD-1或PD-L1单抗可以与PD-1或PD-L1特异性结合；对PD-L1/PD-1通路进行阻断，减少免疫负性调节作用，促进CD4+T细胞和CD8+T细胞增殖，启动抗CD8+T细胞毒性杀伤溶解作用的能力。 免疫检查点抑制剂在妇科肿瘤中的获批情况 如何提高免疫治疗妇科恶性肿瘤的疗效 精准筛查获益人群。通过肿瘤免疫标志物，筛选免疫治疗获益的优势人群。 妇科肿瘤的MSI-H/dMMR患者：子宫内膜癌中MSI-H/dMMR患者比例相对较高，但卵巢癌、宫颈癌MSI-H/dMMR比例相对较低。 肿瘤患者TMB越高，患者免疫治疗疗效越好。 如何提高免疫治疗妇科恶性肿瘤的疗效 联合其他药物。免疫治疗妇科肿瘤的发展方向，联合化疗/放疗、免疫检查点抑制剂、抗血管生产药物、PARP抑制剂。 妇科恶性肿瘤靶向及免疫治疗的未来 1、联合治疗：联合传统治疗方法化疗/放疗、联合靶向治疗、贝伐单抗、PARP抑制剂。 2、精准治疗：根据疗效预测标志物确定获益人群，逆转原发与获得性耐药。 3、平衡利弊：临床疗效vs不良反应，临床获益vs费用。 1、强调遵循指南与规范、根据不同的肿瘤类型与期别选择合适的治疗方法，肿瘤治疗应将患者的治疗有效性与安全性放在首位，任何以牺牲患者利益为代价的手段都是不可取的； 2、无论初次手术还是复发后手术,卵巢癌患者手术R0切除是决定预后最重要的因素； 3、无瘤观念及无瘤操作是微创手术的生命线，否则微创将给患者带来巨创并危及生命。宫颈癌微创手术的安全性，在获得新的高级别证据之前，需引起高度重视； 4、靶向及免疫治疗等新的治疗方法出现，给部分难治性患者带来了希望，但患者的选择及药物的应用还需进一步规范。
妇科肿瘤中心向阳：如果你想寻找他的纪念碑，请看看你的周围 协和妇科肿瘤有着悠久厚重的历史，诞生了许多全国乃至世界著名的妇科肿瘤学家。 1919年至1937年，协和第一位妇产科主任是马士敦（J.Preston Maxwell），他也是中华医学会妇产科分会的第一任主任委员。1937年至1938年第二位主任是麦克凯尔威（John L.McKelvey）。1939年至1941年美国人韦达科（Frank E.Whitacre）担任科主任，他是二战爆发前协和妇产科最后一任外籍主任。 林巧稚（1901-1983）是北京协和医院第一位中国籍女科主任。宋鸿钊、王文彬、葛秦生和连利娟都曾作为林大夫的副手，领导协和妇产科工作。冰心老人在《悼念林巧稚大夫》一文中这样写道： 她是一团火焰、一块磁石。她的为人民服务的一生，是极其丰满充实地度过的。她从来不想到自己，她把自己所有的技术和感情，都贡献倾注给了她周围一切的人。 纪念林大夫、学习林大夫。虽然我们很多人没有亲眼见过林大夫，包括我在内，但是林大夫的精神永远都在一代又一代协和妇科人的心中传递。 林大夫对妇产科最大的贡献是开创了多个亚专业方向，用现在时髦的术语来讲叫顶层设计。她当年高瞻远瞩的学科规划在全国乃至全球都是非常前卫的。 宋鸿钊（1915-2000）在国内外学术界享誉盛名。他1943年毕业于北京协和医学院，在滋养细胞肿瘤领域有非常高的造诣。绒癌的根治疗法和推广项目获得了1985年国家科技进步一等奖。 在宋大夫的感召之下，王元萼教授、杨秀玉教授以及我等晚辈进一步深耕滋养细胞肿瘤领域。2015年、2018年国际妇产科联盟（FIGO）两次修订更新《妇科肿瘤诊治指南》中的滋养细胞肿瘤章节，我作为指南编写的中国专家参与其中，并首次将北京协和医院制定的具有中国特色的滋养细胞肿瘤的化疗方案写入国际指南。 宋鸿钊院士主编的《滋养细胞肿瘤的诊断和治疗》曾多次再版。2020年9月，《宋鸿钊滋养细胞肿瘤学（第4版）》正式出版发行，是协和妇产科向百年协和的一份献礼。 1983年至1988年，连利娟教授担任协和妇产科主任。她对卵巢未成熟畸胎瘤分化逆转的研究，为今天妇科肿瘤保留生育功能的治疗打下了良好基础。连大夫应该1991年退休，但是一直工作到2006年。在这期间，除了门诊、科研、查房之外，连大夫还带领科里的中青年医生把原来林大夫编著的《妇科肿瘤学》充实再版：从1994年的第二版，2000年的第三版，直到2006年的第四版。 吴葆桢（1929-1992）是广受群众爱戴的协和才子，1988年至1992年担任科主任。吴大夫致力于卵巢癌的手术治疗和淋巴转移规律的研究，卵巢癌淋巴转移的研究获得1989年国家科技进步二等奖。1992年3月3日，吴大夫英年早逝，享年62岁。此后，每年3月3日前后的周末，郎景和院士总会带领妇产科后辈前往西山脚下，看望长眠在那里的吴葆桢大夫。宋鸿钊大夫和王元萼大夫离世后，也安葬在此。每年我们相聚在前辈的墓前，为他们带去鲜花、食物和美酒，给他们讲讲笑话，向他们汇报科里的变化。前辈们的故事一年又一年、一遍又一遍，不厌其烦地传讲给后辈。这项传统，28年风雨无阻，从未间断。 郎景和院士1993年至2014年担任科主任期间，将林巧稚大夫开创的妇产科亚专业进一步发展壮大。郎景和院士治科有道，提出 400米跑道，多竞赛，少碰撞 ，以及 大树、小树和森林 的理念。大树是方向，学科带头人是科室前进的标志。没有大树不行；但树大了会遮挡雨露阳光，不利于小树生长，枝叶过于茂盛要剪枝，以帮助年轻人迅速成长。小树都长起来成材了，就和大树一起形成了一片森林，不怕狂风暴雨。在郎大夫的带领下，协和妇产科日益壮大，连续十一年蝉联中国医院专科（综合）排行榜第一名。 沈铿教授2014年至2020年担任科主任，主要致力于妇科肿瘤的规范化、人性化研究。他大力倡导和实践妇科肿瘤患者保留生育和生理功能治疗的新理念，引领学科发展。 2018年，协和妇产科组织机构进一步完善，正式成立妇产科学系，以及包括妇科肿瘤中心在内的四大中心。 2018年底，妇科肿瘤中心全体教授合影。 这是2018年底妇科肿瘤中心全体教授合影，可以说是人才济济。此后，妇科肿瘤中心进一步整合中心资源，凝练科研方向，确定主攻领域。目前，协和妇科肿瘤中心多人在国际滋养细胞肿瘤学会、中华医学会、中国医师协会、中国抗癌协会以及北京医学会等国内外重要学术机构中担任主委、 副主委、常委等职务。 感恩前辈，传承精神。对长者，要尊重，搀扶着手；对后生，要爱护，提携着手；对同龄，要团结，手挽着手。在这个百舸争流的时代，不进则退。在协和百年华诞之际，让我们同心协力，砥砺前行，在建设 健康中国 的伟大征程中，策马加鞭，奋勇向前！
向阳教授：盆腔结核的特征、诊断、鉴别和治疗 盆腔结核的临床表现与体征 盆腔结核患者症状复杂多样，甚至有11%的患者无典型症状，一般表现为盗汗、纳差、体重减轻，也易出现月经过多、月经稀发、闭经和绝经后出血等症状，多数患者伴腹痛、腹胀、腹水以及慢性盆腔疼痛，病情严重者可扩散至盆腹腔脏层及壁层腹膜，影像学检查会发现盆腔积液、盆腔包块甚至大量腹水。最常见的仍是不孕，包括原发性和继发性的不孕。一般在术中可清晰见到多数患者有栗粒状结节和附件包块。 诊断和鉴别 在北京协和医院的1995年-2010年的一项研究中发现，盆腔结核患者和腹膜癌患者的腹痛和腹部包块发生率没有显著差异。在影像学上，盆腔包块、腹水、腹膜增厚、胸水的发生率也没有显著差异，唯一有统计学差异的就是发病年龄和血CA125标志物，盆腔结核患者发病年龄平均在39岁，远低于腹膜癌的平均60岁的发病年龄。盆腔结核患者的血CA125水平也会升高，但是远不如腹膜癌患者升高幅度大。所以盆腔结核和腹膜癌的鉴别诊断是很重要的。 因为盆腔结核的临床表现复杂多样，诊断难度较大，所以诊断手段也应该多样化和个性化：包括胸片、B超、CT、核磁甚至PET-CT等影像学检查；宫腔镜、腹腔镜等内镜探查；涂片、培养等细菌学检查；病理检验；聚合酶链反应；输卵管造影；腹水ADA检测等。 腹腔镜检查：腹腔镜检查是一种安全、早期诊断盆腔结核的有效途径，可以全面评估盆腔腹腔病灶，同时方便对可疑部位就地取材，并送病理。但是腹腔镜诊断应注意并发症。 聚合酶链反应（PCR）：诊断迅速，灵敏度和特异性高，但是缺点是无法区分死菌和活菌，对陈旧性钙化灶容易造成假阳性。 细菌学：涂片、培养，准确但是时间长。 子宫输卵管造影（HSG）：能比较明显的看到输卵管状态。 腹水ADA检测：能鉴别腹水是否是结核性，灵敏度和特异性较高。 PET-CT：肺外结核缺乏原发肺结核病灶，可累及不同器官和组织，当临床和常规影像表现不典型时，诊断与鉴别诊断有一定困难，因为结核病变存在大量中性粒细胞，对PET-CT敏感，盆腔结核患者在盆腔外部和边缘呈高摄取，而腹膜癌患者在盆腔底部呈高摄取。 CT：CT是协助诊断盆腔结核有效的放射检查，盆腔结核在CT上课表现为为腹水、淋巴结增大、肠系膜及大网膜增厚、凝结的肠袢，盆腔结核表现为三种类型：湿型，纤维化固定型（7%多发肠袢，大网膜饼及少量积水），干型（致密粘连，干酪样结节） 虽然不同诊断方法各有千秋，但是病理检查发现结核分枝杆菌和结核性肉芽肿仍然是诊断的 金标准 。 盆腔结核的治疗 基本与肺结核治疗采用相同原则，以药物治疗为主，少数患者需要手术。 药物治疗原则为：早期、联合、足量、全程。 起始期（2个月）：异烟肼600mg+利福平450mg+比嗪酰胺1500mg+乙胺丁醇1200mg； 强化期4个月：异烟肼600mg+利福平450mg。 手术治疗：手术切除的范围应个体化，结核患者的病变范围及严重程度。 手术适应症： 1、盆腔结核性脓肿，药物治疗无效， 2、肠梗阻， 3、子宫内膜病变严重，药物治疗无效， 4、大量包裹性积液及腹水患者。
向阳教授讲述改善卵巢癌患者预后的突破口 每年9月是卵巢癌防治宣传月。近日，北京协和医院妇科肿瘤中心主任、中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员向阳教授与大家分享医者、学界为提升卵巢癌患者生存率及生存质量所做的努力、所期待的曙光。 卵巢癌诊疗难点多 多项数据不尽如人意 虽不是女性生殖系统肿瘤中发病率最高的，但卵巢癌却以死亡率第一成为最凶险的 沉默杀手 。向阳教授介绍，这种恶性肿瘤整体发病率大概是十万分之五，我国每年新发患者为5万~6万人。 一组数据佐证了卵巢癌的凶险：至少70%的患者在诊断时已经是晚期。晚期意味着肿瘤已经转移，整体治疗效果堪忧。卵巢癌患者中70%都是上皮性肿瘤，这是一种最为凶险的分型。上皮性卵巢癌中，60%~70%的患者5年之内可能会死亡，即5年生存率大概只有30%~40%，且5年生存率在近几十年来没有显著提升。70%的患者在首次治疗后3年内会复发。 向阳教授坦言，目前，卵巢癌标准治疗手段效果不佳。对于这种危险程度高、诊断期晚、易复发且治疗棘手的恶性妇科肿瘤，我们需要找到一个突破口，想办法改善卵巢癌患者的预后。 规范治疗全程管理 提升患者综合获益 提高卵巢癌的防治水平，重点有以下三个方面：首先是早预防；其次是提高标准治疗水平；第三是要避免复发、延缓复发。对此，我们提倡维持治疗。 向阳教授进一步解释说， 所谓维持治疗，是希望能更长久地把卵巢癌维持在不复发或尽量晚复发的状况。通过维持治疗，可以使患者整个生存期延长，在延长生存时间外，也可以让患者活得更有质量。 在所有卵巢癌中，有近20%和BRCA遗传基因突变相关，所以一旦发现是卵巢癌，向阳教授建议做BRCA基因检测，从而发现更多使用靶向药物有效的患者，旨在进一步提高其生存率。 PARP抑制剂就是目前适用于BRCA基因突变人群的靶向药物，这也是对卵巢癌实现个体化精准治疗的实践。国际上，已有使用PARP抑制剂能够生存5年、8年甚至更长时间的BRCA基因突变的卵巢癌患者。 2018年，SOLO-1研究显示，BRCA基因突变患者通过PARP抑制剂奥拉帕利进行一线维持治疗，可降低70%的死亡风险，这是一个非常积极的结果。通常来说，70%的患者3年内都会面临复发，而在这一研究中，60%的初治接受奥拉帕利一线维持治疗的患者在3年之内都未出现疾病进展。 对于晚期卵巢癌，一旦复发后通常很难达到完全治愈。因此，对于BRCA基因突变阳性的患者，推荐使用PARP抑制剂进行维持治疗，这将使患者及其家庭都获益。比如，患者生存时间更长，复发时间延后，生活质量提高。毕竟相对于化疗，靶向治疗患者的给药方式为口服，减少了很多副作用。 另一方面，即使患者在维持治疗后还是复发了，但由于复发间期长，当患者再次进行化疗时，其疗效可以相当于初治化疗，患者对铂类化疗药物会很敏感，肿瘤能够得到更好的抑制，这样又能进一步延长生存期。 目前，国内外的治疗指南也对此做出了重要推荐。2020年，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南最突出的亮点就是对维持治疗的更新，将PARP抑制剂在一线维持治疗的地位提到了更重要的高度。 此外，向阳教授强调，目前对卵巢癌的治疗关注重点，应放在手术、化疗等标准治疗之后的维持治疗，相当于 全程管理 的模式。希望通过这样的模式，最终令卵巢癌患者的生存率进一步提高。 一线维持治疗更可及 有望显著提升患者生存期 据了解，加拿大、英国、法国已经把一线PARP抑制剂维持治疗纳入医保报销范围。如果我们国家的医保也能覆盖，对于具有BRCA突变的卵巢癌患者，将有助于其整体生存期的延长、复发率的降低，在向阳教授看来，这种情况下，医保的负担反而会减轻。 如果患者通过一线维持治疗使疾病不复发、晚复发，那么后续复发治疗的费用会得到减少，从而使得整体医疗费用降低。对患者家庭来讲，不仅能够减轻经济负担，更好的生存质量也能给患者提供更多精神上的鼓励。提高了患者的生存状况，社会的获益也会逐渐显现。 在我国，每年新增的约5万名卵巢癌患者中，BRCA突变阳性者占到1万多名，而符合一线维持治疗的约有2000多人。这些患者通过初治治疗以后，如果能够接受PARP抑制剂维持治疗，他们的整体生存质量都会有明显的改善。 向阳教授介绍，对于患者的用药可及性保障，国家一直在努力，奥拉帕利的二线维持治疗已经在2020年纳入医保。但我们希望，将奥拉帕利一线维持治疗纳入医保，让更多患者获益。 向阳教授最后表示，患者能够得到更为切实的获益，还需要多方持续努力。
向阳教授：靶向和免疫治疗为卵巢癌 去化疗 带来机遇 卵巢癌复发使临床治疗面临巨大挑战 向阳教授：上皮性卵巢癌患者确诊时大多已是晚期，即使在经过规范化的手术、化疗之后达到完全缓解，仍有70%的患者在2年内复发。复发患者的治疗极具挑战性。铂敏感复发，特别是初次复发的铂敏感患者，化疗是一个极为重要的治疗手段。但随着复发次数的增加，患者无进展生存期（PFS）会逐渐缩短，化疗的效力也会逐渐减弱，总生存期（OS）亦会随之缩短，最终导致患者死亡。现在，临床工作者正在进行各种尝试，使患者的复发时间尽量推后，延长PFS和无铂间期，使患者在复发时仍有治疗手段可用。 BGB-290-102研究：帕米帕利用于gBRCA突变的铂敏感和铂耐药卵巢癌患者的后线治疗，结果令人惊喜 向阳教授：每年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会都会给大家带来惊喜，比如，2018年的ESMO大会公布的SOLO-1研究显示，BRCA突变的上皮性卵巢癌患者采用PARP抑制剂一线维持治疗，疾病进展或死亡风险降低70%，同时，在长达三年半的随访之后，约60%的患者未出现疾病进展，这是一个非常令人振奋的结果。今年的ESMO大会公布了BGB-290-102 Ⅱ期帕米帕利的研究结果，该研究入组既往接受过 2线治疗，gBRCA1/2突变，高级别上皮性、非粘液性卵巢癌输卵管癌及原发性腹膜癌患者，给予帕米帕利60mg BID单药治疗，不论是铂敏感或铂耐药的患者，帕米帕利的客观缓解率（ORR）均较化疗更有竞争力，其中，在铂敏感患者中可以达到64.6%，在铂耐药患者中亦能达到31.6%。此外，中位缓解持续时间（DOR），铂敏感和铂耐药患者中分别达到14.5个月和11.1个月。总之，该研究的结果为临床上治疗有困难的患者，特别是铂耐药患者带来了希望。铂耐药的患者化疗疗效非常有限，这类患者的治疗我们应该考虑 去化疗 问题，以延缓疾病进展，延长无铂间期，如能将疾病控制在半年以上无进展，或有逆转为铂敏感的可能性，为患者带来更多治疗选择和希望。 BRCA突变卵巢癌三线以上治疗， 去化疗 方案优势明显 向阳教授：BRCA突变的患者，相对而言对铂更敏感，预后可能更好。但是，此类患者依然会面临肿瘤的复发，在进行二线及以上的化疗后，后续如何选择治疗方案，亦是临床上令人困惑的问题。 BGB-290-102研究显示，帕米帕利对于既往接受过 2线治疗的gBRCA突变的卵巢癌患者，后线采用PARP抑制剂单药治疗，在ORR和疾病控制率（DCR）上比化疗更具优势。卵巢癌的治疗目的是延长患者生存并改善生活质量，如果为了单纯延长患者生存，而给予患者更多的化疗，患者将不得不承受累积的化疗毒性，寻找两全其美的办法，才是未来发展的方向。对于准备接受三线及以上治疗的复发性卵巢癌患者，采用PARP抑制剂的 去化疗 手段将对患者的疾病控制和生存质量改善都带来积极的影响。 去化疗 优势人群选择 向阳教授：对于 去化疗 优势人群的选择，业界一直存在着各种争议。从我个人的观点而言， 去化疗 最合适的人群应该是反复多线治疗后铂耐药的患者。因为此类患者即使更改化疗方案，患者的ORR亦难以超过10%，而 去化疗 的靶向治疗能使ORR超越单一的化疗，同时毒性更低。 至于 去化疗 的前移问题，学界亦在讨论中。特别是对于铂敏感复发的患者，如果采用 去化疗 的靶向治疗同样能使疾病得到很好的控制，延长PFS，获得更长的无铂间期，那么将来如果疾病复发，使用化疗的效果亦会更好。因此，在铂敏感的患者群体中，如果靶向治疗前移既能保证治疗的效果，又能改善患者的生存质量， 去化疗 亦可成为今后考虑的方向。 去化疗 治疗方案的抉择 向阳教授： 去化疗 的治疗方案究竟是选择PARP抑制剂单药还是联合，亦是学界热议的话题。联合治疗方案可谓百花齐放，不仅有PARP抑制剂联合化疗、PARP抑制剂联合抗血管生成治疗，甚至包括PAPR抑制剂联合免疫治疗。不过，究竟PAPR抑制剂单药更优，还是联合方案更好，尚待需要更强有力的临床试验结果加以证实。目前而言，单药的PARP抑制剂仍是首选，因为不仅治疗费用更低，不良反应也更少。 免疫治疗在卵巢癌的优势人群筛选 向阳教授：近几年来，免疫治疗在肿瘤领域开展得如火如荼，但在妇科肿瘤领域的应用相对较晚，尚未广泛普及。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，最早是于2017年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准PD-1抑制剂用于先前治疗后进展、无满意替代治疗方案的MSI-H/dMMR 晚期/转移性实体瘤患者，在妇科肿瘤领域主要是子宫内膜癌的治疗。2018年FDA又批准了PD-L1阳性复发性宫颈癌的补救治疗。随后，自NCCN指南开始，各大指南均指出对于卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、滋养细胞肿瘤的复发难治性患者，只要具备MSI-H或者dMMR，均可以采取该免疫治疗。然而，根据近几年的临床研究发现，对于复发难治性的上皮性卵巢癌，单一的PD-1抑制剂疗效可能有限。其中缘由，在于根据肿瘤基因图谱（TCGA）数据发现，在上皮性卵巢癌当中，MSI-H或者dMMR的表达率非常低。 未来针对复发难治性卵巢癌免疫治疗的系列临床研究，应该采用免疫联合治疗的模式。期待各项临床研究能够得出有意义的结果，可以指导临床上针对复发难治性卵巢癌免疫检查点抑制剂的使用。即使这些研究得不到理想的结果，至少可以告诉大家哪些患者能够从中获益。此外，对于需要使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的人群，建议进行生物标记物如MSI、dMMR、TMB、PD-L1的检测，如果检测结果阳性，则建议使用PD-1治疗，否则，应持谨慎态度。 目前，在妇科肿瘤领域，免疫治疗效果最好的是滋养细胞肿瘤，其次是子宫内膜癌，子宫内膜癌患者MSI-H或dMMR的表达率高达30%，因此，免疫治疗疗效亦令人满意。 总之，不同的妇科肿瘤，由于生物学行为迥异，因此在治疗上应该采取不同的策略，有的放矢，最大程度地发挥治疗方案应有的疗效。
向阳教授：滋养细胞肿瘤领域的回顾与展望 妊娠滋养细胞肿瘤是与妊娠相关的，唯一一种可能通过化疗治愈的妇科恶性肿瘤。妊娠滋养细胞肿瘤对化疗极其敏感,但是也有部分患者出现耐药，故准确的诊断及评估临床期别，制定合理、规范化的临床化疗方案尤为重要。中国妇产科网有幸采访到北京协和医院妇科肿瘤中心向阳主任，就滋养细胞肿瘤领域的进展，以及如何科学选择诊断、治疗方案进行了深入探讨。
滋养细胞肿瘤（Gestational Trophoblastic Neoplasia, GTN ）是发生于生育女性的常见肿瘤，绝大多数发生在葡萄胎、流产和正常产后，因来源于妊娠胎盘的滋养细胞而得名。该肿瘤破坏性极强，原发于子宫，很早就可以通过血运转移到全身，成为一种全身性疾病。自发现一系列有效化疗药物之后，恶性滋养细胞肿瘤的治愈率可达90%以上。
GTN的治疗相对成熟，所以并不像其它肿瘤，每年都会有较大的进展和突破，甚至颠覆既往的治疗观念。向阳教授表示：对于GTN的治疗，强调治疗的规范性及合理性，避免过度治疗，或者误诊误治，才是摆在医学工作者面前非常现实和重要的问题。
目前，无论是国际妇产科联盟（FIGO）指南还是美国国家综合癌症网络(NCCN)指南，都强调对于低危GTN患者采用单药化疗的方式。但FIGO指南（2018年）中对低危GTN治疗提出分层处理的意见，在FIGO临床分期及预后评分系统中，评分 6分归于低危患者， 6分归于高危患者。对于低危患者，比如评分0-4分的GTN患者，多半患者肿瘤的恶性程度和其病情程度都没有那么严重，所以这一类患者首选单药化疗，包括像放线菌素D（Act-D）、甲氨蝶呤（MTX）等常用药物。而对于FIGO预后评分5-6分的GTN患者，即低危人群中相对高危的患者，指南建议可以直接采用联合化疗方案。
低危GTN可能继发于葡萄胎，也可能继发于其他类型的任何妊娠。因此低危GTN同时也包括了侵蚀性葡萄胎和绒癌，两种不同的组织类型。FIGO指南提到，对于一些低危GTN患者，如果组织病理学诊断为绒癌，无论评分如何，哪怕是小于4分，也建议直接采用联合化疗。NCCN指南也提到对于组织病理学是绒癌的患者，也不大建议采用单药的放线菌素D的化疗，可以直接选用多药联合化疗。
向阳教授指出：对于国外指南，我们应该辩证的看待，不应该完全照搬指南于临床实践中。对于滋养细胞肿瘤的处理，特别是对于滋养细胞肿瘤低危患者的处理，应该结合患者的实际情况，对患者进一步亚分层，给予精准和个体化的治疗。
作为我国滋养细胞肿瘤领域的领军人物，向阳教授及其团队正在进行前瞻性的多中心临床试验，考察不同的单药方案在我国滋养细胞肿瘤患者中的应用效果。向阳教授表示，期待试验取得良好成果，为临床治疗提供指导价值，同时为全球滋养细胞肿瘤的研究提供中国数据，为该病的治疗做出我们的贡献。
滋养细胞肿瘤通过规范的化疗或者联合手术治疗，90%以上可以治愈，也有一部分患者治疗过程中，会出现反复的耐药、复发问题，这是临床中的棘手问题。对于耐药病例，常常需要多手段的综合治疗策略，特别是采用联合手术治疗切除病灶，更好地提高耐药患者的治疗效果。即便如此，依然还有一些患者达不到满意的治疗效果，特别是存在全身播散型病灶的患者，无法通过局部病灶的切除，达到更好治疗效果。
最近几年，免疫治疗在肿瘤治疗领域广泛运用。特别是以PD-1抑制剂为代表的免疫检测抑制剂治疗在肿瘤各个领域开展。向阳教授介绍到：滋养细胞肿瘤领域，PD-1抑制剂治疗耐药复发滋养细胞肿瘤的最早报道始于2017年，英国的Charing Cross医院首次报道几例耐药复发的病例，除1例PSTT合并ETT患者疾病进展以外，其余3例（2例绒癌、1例PSTT）患者均完全缓解。
向阳教授团队于2018年收集北京协和医院接受PD-1抑制剂治疗的8例耐药复发GTN患者的临床病例资料，回顾性分析其临床病例特点、既往治疗、PD-1抑制剂治疗及预后。8例GTN耐药复发患者，包括脑转移患者，在PD-1抑制剂治疗后，4例患者达到完全缓解，且在之后的随访中均无复发。
2019年-2020年，向阳教授团队开展了一项前瞻性的单中心临床二期试验，对耐药复发的GTN病例采用PD-1联合抗血管生成药物进行治疗，研究取得不错的效果。20例GTN耐药复发患者，有11例患者有效，其中10例患者完全缓解，实现50%的完全缓解率。目前为止，所有患者的治疗已经结束，进入随访阶段，随访最长的患者已经超过一年，均无复发。可见，以PD-1为代表的免疫检测抑制剂的治疗，在耐药滋养细胞肿瘤治疗方面起到重要作用。
国际上采用免疫检测抑制剂进行耐药滋养细胞肿瘤治疗的临床试验研究报告，也取得了期待的结果。对于耐药、复发GTN患者，联合免疫治疗方案或将在临床广泛采用。 对于不典型的GTN患者病例，强调准确、规范的诊断。
对于GTN患者，除了强调规范化治疗，也要强调准确诊断和鉴别诊断。滋养细胞肿瘤的诊断是目前FIGO、国际妇科肿瘤协会（ISGC）认可的唯一不需要组织病理学，就可以进行临床诊断的肿瘤。所以，对于不典型的病例，临床上容易造成误诊和漏诊。向阳教授讲到：对于GTN患者的治疗除了强调治疗的规范性，也要强调诊断的准确性。临床实践中，对于一些不典型的病例，或者可疑滋养细胞肿瘤病例，一定要获取组织病理学，可以充分利用内镜技术，包括腹腔镜和宫腔镜进行组织病理的获取。最后，向阳教授介绍到：目前《宋鸿钊滋养细胞肿瘤学(第4版)》已于2020年正式出版，书中对滋养细胞肿瘤领域近几年的新进展、新观念，以及规范的治疗都进行了补充，妇产科同道可以参考、借鉴，并希望大家提出宝贵意见。
现任中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科肿瘤妇科中心主任兼妇产科学系副主任、教授、博士研究生导师。担任国际滋养细胞肿瘤学会执行委员及第18届执行主席，中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员，中华医学会妇产科学分会委员，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委，北京医学会妇科肿瘤分会主任委员，北京医学会妇产科分会副主任委员，北京医师协会妇产科分会副会长，卫生部高级技术职称评定专家委员会委员，《中国妇产科临床杂志》副主编，《中国医学论坛报》妇科肿瘤特约主任编委，《国外医学妇产科分册》、《中国实用妇科与产科杂志》常务编委，《中华妇产科杂志》、《现代妇产科进展》、《中国医刊》等杂志编委。主要致力于妇科肿瘤与妇产科遗传的临床及实验研究，对妇产科疑难杂症的诊断与治疗具有丰富的临床经验，尤其对滋养细胞肿瘤的诊断与治疗有独特的见解并取得重要成绩。擅长各种类型的妇科手术，包括腹腔镜下子宫肌瘤剔除术、全子宫切除术以及妇科恶性肿瘤的清扫手术。并相继获得多项国家自然科学基金，国家十五公关项目、国家十一五支撑计划、国家教委，卫生部及医科院科研基金资助。关于 阴道超声在妇产科的应用 及 耐药与危重绒癌病例治疗的研究 分别于1998年及2000年获得北京市科学技术进步二等奖。关于 产前诊断新技术的系列研究与临床应用 于2005年获得中华医学科技二等奖。 协和医师答疑丛书 获得2006年国家科技进步二等奖。 滋养细胞耐药的基础与临床研究 获得2007年中华医学科技三等奖。 滋养细胞肿瘤综合诊治技术的研究与推广应用 获得2017年北京市科技进步二等奖、2017年国家教委科技进步二等奖等。1999年被评为卫生部优秀青年科技人才。曾被卫生部共青团中央授予1999年-2000年度 全国卫生系统青年岗位能手 。于2004年获得由人事部等七部委授予的 首批新世纪百千万人才工程国家级人选 称号。享受政府特殊津贴。近30年来，在国内外学术刊物共发表论文500余篇，其中SCI论文100余篇。主编及参与编写医学著作数十部。
向阳教授：重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗（上） 本期【每周一课】特别策划抗癌日专题，由北京协和医院妇科肿瘤中心向阳教授就重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗进行分享与探讨。本专题将分上、中、下三部分展开详细讲解。
向阳教授：重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗（中） 本期【每周一课】抗癌日专题，继续由北京协和医院妇科肿瘤中心向阳教授就重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗进行分享与探讨。
向阳教授：重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗（下） 本期【每周一课】抗癌日专题，继续由北京协和医院妇科肿瘤中心向阳教授就重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗进行分享与探讨。