图文：冯圣睿课题组

编辑：蒋海霞

审核：张陶蓝

监制：谭  钢

非典型畸胎样横纹肌样瘤（ATRT）是一种罕见但高度侵袭性的儿童脑和脊髓肿瘤。其驱动基因SMARCB1的缺失是疾病的主要特征，这一缺失导致细胞内一种关键蛋白EZH2的水平显著升高，而EZH2对肿瘤的生长至关重要。针对EZH2的抑制治疗在临床前和临床研究中均显示出良好的效果，但其具体机制此前尚未完全阐明。近日，南华大学附属第一医院冯圣睿团队联合加拿大多伦多的玛格丽特公主癌症中心在国际知名学术期刊《Nature  Communications》（中科院一区Top期刊，IF:14.7）发表了题为《Inhibiting EZH2 targets atypical teratoid rhabdoid tumor by triggering viral mimicry via both RNA and DNA sensing pathways》的重要研究成果：该研究揭示了EZH2抑制剂可通过RNA和DNA感应通路激发癌细胞的病毒样特征从而有效抑制癌症。

该研究有以下几个关键发现：

1、SMARCB1 缺失与病毒模拟效应

研究发现SMARCB1基因缺失会导致肿瘤细胞处于类似病毒感染的状态，增加双链RNA（dsRNA）的水平，当使用EZH2抑制剂后，这种病毒模拟效应被显著放大，使SMARCB1缺失的肿瘤细胞对EZH2抑制治疗更加敏感。

2、双通路激活

EZH2抑制剂通过同时激活RNA感应（MDA5/MAVS）和DNA感应（cGAS/STING）通路来发挥作用。实验表明，必须阻断这两条通路才能完全抑制EZH2i诱导的免疫反应。

3、RNA感应与IR-Alus

研究进一步揭示干扰素刺激基因中的内含子重复序列IR-Alus会形成双链RNA，构建了一个正反馈回路，强化了病毒模拟效应。这为RNA感应机制提供了重要线索。

4、DNA感应与LINE1

EZH2抑制剂通过去除H3K27me3修饰，重新激活年轻的LINE1元件，导致反转录和DNA损伤。这一过程激活了cGAS/STING通路，而这一效应可通过逆转录酶抑制剂或去除LINE1元件加以缓解。

论文第一作者兼通讯作者冯圣睿副教授表示：“通过解析EZH2抑制剂触发的病毒模拟反应，我们的研究揭示了RNA和DNA感应通路协同作用的重要机制，为进一步优化表观遗传疗法和免疫疗法在ATRT患者中的应用提供了新思路。”——该研究不仅为ATRT的治疗提供了新方向，还为其他SMARCB1缺失相关的肿瘤治疗开辟了新路径。